Surufatinib v kombinaci s toripalimabem a HAIC v léčbě inoperabilního nebo metastazujícího intrahepatálního cholangiokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty se dobrovolně připojily ke studii a podepsaly informovaný souhlas s dobrým dodržováním a následným sledováním;
2. Inoperabilní nebo metastatický intrahepatální karcinom žlučovodu potvrzený histopatologií nebo cytologií;
3. V souladu s pokyny NCCN pro kritéria diagnózy intrahepatálního cholangiokarcinomu byl potvrzen intrahepatální cholangiokarcinom nevhodný k radikální resekci: nebylo možné dosáhnout resekce R0, játra byla mnohočetná, metastázy lymfatických uzlin mimo oblast jaterní brány a vzdálené metastázy;
4. Muž nebo žena ve věku od 18 do 75 let (včetně hraničních hodnot);
5. skóre ECOG: 0-1; Očekávané přežití ≥12 týdnů;
6. jaterní funkce Child-Pugh stupeň A;
7. nepodstoupili systematickou léčbu neoperovatelného nebo metastatického karcinomu žlučových cest; Mohli být zařazeni pacienti, kteří podstoupili adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii jednoho režimu a 6 měsíců po ukončení chemoterapie recidivovali;
8. Alespoň jedna měřitelná léze (podle RECIST 1.1); K přesnému změření průměru léze ≥ 1 cm bylo použito zesílení zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačová tomografie (CT) a cílová léze studie nebyla dříve léčena (včetně, ale bez omezení na, HIAC, radiofrekvenční ablace, argonu heliový nůž, radiační terapie a další místní léčby);
9. Žádná závažná organická onemocnění srdce, plic, mozku a dalších orgánů;

10. Hlavní orgány a funkce kostní dřeně jsou v zásadě normální:

    1. Krevní rutina: bílé krvinky ≥ 4,0 x 109/l, neutrofily ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 80 x 109/l, hemoglobin ≥ 90 g/l;
    2. Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5× horní hranice normálu (ULN);
    3. Funkce jater: celkový bilirubin v séru ≤ 2 x ULN; ALT/AST ≤ 2 x ULN; sérový albumin ≥28 g/l;
    4. Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo eGFR ≥ 60 %, clearance kreatininu (CCr) ≥ 60 ml/min; Aby se vyloučila infekce močového systému, rutinní vyšetření moči ukázalo bílkoviny v moči < 2+, u pacientů s ≥2+ by měl být odebírán objem bílkovin v moči < 1 g;
    5. Normální srdeční funkce s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 50 %, měřeno dvourozměrnou echokardiografií;

Fertilní pacienti mužského nebo ženského pohlaví se dobrovolně rozhodli používat účinné antikoncepční metody, jako jsou metody dvojité bariéry, kondomy, perorální nebo injekční antikoncepce a IUD, během období studie a do 6 měsíců od poslední studijní medikace. Všechny pacientky budou považovány za fertilní, pokud neprodělaly přirozenou menopauzu, umělou menopauzu nebo sterilizaci (jako je hysterektomie, bilaterální adnexektomie nebo ozařování radioaktivních vaječníků).

Kritéria vyloučení:

1. Účast v klinických studiích jiných protinádorových léků během 4 týdnů před zařazením;
2. Pacienti s anamnézou léčby TACE a kteří dříve dostávali jakoukoli imunitní nebo cílenou léčbu byli vyloučeni; Do studie byli zařazeni pacienti s anamnézou hepatektomie, pooperační recidivou a bez systémové léčby
3. Výzkumníci určili, že jaterní metastázy tvoří 90 % nebo více z celkového objemu jater;
4. Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci orgánu nebo transplantaci orgánu plánují;
5. Pacienti s obstrukční žloutenkou, ale žloutnutí není podle očekávání;
6. měli jiné malignity během posledních 5 let, kromě bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže po radikální operaci nebo karcinomu in situ děložního čípku;
7. Pacienti, kteří měli nebo v současné době mají jakékoli mozkové metastázy;
8. Další silné induktory nebo supresory CYP3A4 byly podány během 2 týdnů před první studií;
9. podstoupil jakýkoli chirurgický zákrok (kromě biopsie) nebo invazivní léčbu nebo operaci během 4 týdnů před zařazením do studie a chirurgický řez nebyl zcela zhojen (kromě intravenózní katetrizace, punkční drenáže atd.);
10. Abnormality elektrolytů identifikované zkoušejícím jako klinicky významné;
11. Pacient má v současné době lékařsky nekontrolovanou hypertenzi, definovanou jako: systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg;
12. Rutinní vyšetření moči indikovalo protein v moči ≥2+ a objem proteinu v moči za 24 hodin > 1,0 g;
13. Pacienti, jejichž nádory jsou vyšetřovateli posouzeny jako vystavené vysokému riziku invaze životně důležitých krevních cév a způsobujících fatální masivní krvácení během následné studie;
14. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou významné tendence ke krvácení během 3 měsíců před zařazením do studie (krvácení během 3 měsíců > 30 ml, hemateméza, stolice, krev ve stolici), hemoptýza (během 4 týdnů > 5 ml čerstvé krve); Lidé s anamnézou dědičného nebo získaného krvácení nebo poruch koagulace. Během 3 měsíců před zařazením do studie se vyskytly klinicky významné krvácivé příznaky nebo definitivní tendence ke krvácení, jako je gastrointestinální krvácení a hemoragický žaludeční vřed;
15. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, akutního infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo aortokoronárního bypassu během 6 měsíců před zařazením do studie; Stupně městnavého srdečního selhání podle New York Heart Association (NYHA) > úroveň 2; Ventrikulární arytmie vyžadující lékařské ošetření; Elektrokardiogram (EKG) ukázal QTc interval ≥480 ms;
16. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥CTCAE infekce stupně 2);
17. Nezmírněná toxicita vyšší než CTCAE stupeň 2 v důsledku jakékoli předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie, lymfocytopenie a neurotoxicity oxaliplatiny stupně ≤2;
18. Ženy, které jsou těhotné (pozitivní těhotenský test před medikací) nebo kojící;
19. Jakýkoli jiný zdravotní stav, klinicky významná metabolická abnormalita, fyzická abnormalita nebo laboratorní abnormalita, která podle úsudku zkoušejícího má důvodné podezření, že pacient trpí zdravotním stavem nebo stavem, který není vhodný pro použití zkoušeného léku (jako například záchvaty a vyžadující léčbu), nebo které by ovlivnily interpretaci výsledků studie nebo vystavily pacienta vysokému riziku;
20. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV); Známá anamnéza klinicky významného onemocnění jater, včetně virové hepatitidy [Známí nositelé viru hepatitidy B (HBV) musí vyloučit aktivní infekci HBV, tj. pozitivní HBV DNA (>1×104 kopií/ml nebo >2000 IU/ml); známá infekce virem hepatitidy C (HCV) a HCV RNA pozitivní (>1×103 kopií/ml) nebo jiná hepatitida, cirhóza;
21. Přítomnost jakéhokoli aktivního, známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění (včetně, ale bez omezení na: myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, enteritidy, roztroušené sklerózy, vaskulitidy, glomerulonefritidy, uveitidy, hypofýzy, hypertyreózy atd. );
22. Známé alergické reakce na jiné monoklonální protilátky nebo na kteroukoli složku solvatinibu;

Podle úsudku vyšetřovatelů měli pacienti další faktory, které by mohly ovlivnit výsledky studie nebo vést k nucenému ukončení studie, jako je alkoholismus, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně duševních onemocnění) vyžadující kombinovanou léčbu, závažné laboratorní abnormality a rodinné nebo sociální faktory, které by ovlivnily bezpečnost pacientů.