Surufatinib combinado con toripalimab y HAIC en el tratamiento del colangiocarcinoma intrahepático metastásico o inoperable

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos ingresaron voluntariamente al estudio y firmaron el consentimiento informado, con buen cumplimiento y seguimiento;
2. Carcinoma de vías biliares intrahepáticas inoperable o metastásico confirmado por histopatología o citología;
3. De acuerdo con las pautas de la NCCN para los criterios de diagnóstico de colangiocarcinoma intrahepático, se confirmó que el colangiocarcinoma intrahepático no es adecuado para la resección radical: no se pudo obtener la resección R0, el hígado era múltiple, metástasis en los ganglios linfáticos más allá del área del portal hepático y metástasis a distancia;
4. Hombre o mujer entre 18 y 75 años (incluidos los valores límite);
5. Puntuación ECOG: 0-1; Supervivencia esperada ≥12 semanas;
6. Función hepática Grado A de Child-Pugh;
7. No haber recibido tratamiento sistemático por cáncer de vías biliares inoperable o metastásico; Se pudieron inscribir pacientes que habían recibido quimioterapia adyuvante o neoadyuvante de un régimen y recayeron 6 meses después del final de la quimioterapia;
8. Al menos una lesión medible (según RECIST 1.1); Se utilizó realce por resonancia magnética (MRI) o tomografía computarizada (CT) para medir con precisión el diámetro de la lesión ≥1 cm, y la lesión objetivo del estudio no había recibido previamente tratamiento local (incluidos, entre otros, HIAC, ablación por radiofrecuencia, argón bisturí de helio, radioterapia y otros tratamientos locales);
9. Ninguna enfermedad orgánica grave del corazón, pulmón, cerebro y otros órganos;

10. Las funciones principales de los órganos y de la médula ósea son básicamente normales:

    1. Rutina de sangre: glóbulos blancos ≥ 4,0 x 109/L, neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 80 x 109/L, hemoglobina ≥ 90 g/L;
    2. Índice estandarizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN);
    3. Función hepática: bilirrubina total sérica ≤ 2 x LSN; ALT/AST ≤ 2 x LSN; Albúmina sérica ≥28 g/l;
    4. Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o eGFR≥60%, aclaramiento de creatinina (CCr) ≥60 ml/min; Para descartar una infección del sistema urinario, la rutina de orina mostró proteína en orina < 2+, a ≥2+ pacientes se les debe recolectar 24 horas un volumen de proteína en orina < 1 g;
    5. Función cardíaca normal con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50% medida por ecocardiografía bidimensional;

Los pacientes masculinos o femeninos fértiles se ofrecieron voluntariamente para utilizar métodos anticonceptivos eficaces, como métodos de doble barrera, condones, anticonceptivos orales o inyectables y DIU, durante el período del estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la última medicación del estudio. Todas las pacientes femeninas se considerarán fértiles a menos que hayan pasado por menopausia natural, menopausia artificial o esterilización (como histerectomía, anexectomía bilateral o irradiación de ovarios radiactivos).

Criterio de exclusión:

1. Participó en ensayos clínicos de otros medicamentos antitumorales dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
2. Se excluyeron los pacientes con antecedentes de tratamiento con TACE y que habían recibido previamente alguna terapia inmunitaria o dirigida; Se incluyeron pacientes con antecedentes de hepatectomía, recurrencia posoperatoria y sin tratamiento sistémico.
3. Los investigadores determinaron que las metástasis hepáticas representaban el 90 % o más del volumen total del hígado;
4. Pacientes que hayan recibido previamente un trasplante de órgano o estén planeando un trasplante de órgano;
5. Pacientes con ictericia obstructiva pero el color amarillento no es el esperado;
6. Haber tenido otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel después de una cirugía radical, o carcinoma in situ del cuello uterino;
7. Pacientes que hayan tenido o estén teniendo metástasis cerebrales;
8. Se tomaron otros inductores o supresores potentes de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores al primer estudio;
9. Recibió alguna cirugía (excepto biopsia) o tratamiento u operación invasiva dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, y la incisión quirúrgica no se curó por completo (excepto cateterismo intravenoso, drenaje por punción, etc.);
10. Anomalías electrolíticas identificadas por el investigador como clínicamente significativas;
11. El paciente actualmente tiene hipertensión médicamente no controlada, definida como: presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg;
12. La rutina de orina indicó proteína urinaria ≥2+ y volumen de proteína urinaria de 24 horas > 1,0 g;
13. Pacientes cuyos tumores, según los investigadores, tienen un alto riesgo de invadir vasos sanguíneos vitales y causar hemorragia masiva fatal durante el estudio de seguimiento;
14. Pacientes con evidencia o antecedentes de tendencia hemorrágica significativa dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción (sangrado dentro de los 3 meses > 30 ml, hematemesis, heces, sangre en heces), hemoptisis (dentro de las 4 semanas > 5 ml de sangre fresca); Personas con antecedentes de trastornos hemorrágicos o de coagulación hereditarios o adquiridos. Hubo síntomas hemorrágicos clínicamente significativos o tendencias hemorrágicas definidas dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, como hemorragia gastrointestinal y úlcera gástrica hemorrágica;
15. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye, entre otros, infarto agudo de miocardio, angina de pecho grave/inestable o injerto de derivación de arteria coronaria dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción; Grados de insuficiencia cardíaca congestiva > Nivel 2 de la New York Heart Association (NYHA); Arritmias ventriculares que requieren tratamiento médico; El electrocardiograma (ECG) mostró un intervalo QT c ≥480 ms;
16. Infección grave activa o no controlada (≥ infección CTCAE grado 2);
17. Toxicidad absoluta superior a CTCAE grado 2 debido a cualquier tratamiento anticancerígeno previo, excluidas alopecia, linfocitopenia y neurotoxicidad de oxaliplatino grado ≤2;
18. Mujeres que están embarazadas (prueba de embarazo positiva antes de la medicación) o en período de lactancia;
19. Cualquier otra afección médica, anormalidad metabólica clínicamente significativa, anormalidad física o anormalidad de laboratorio, que, a juicio del investigador, sospeche razonablemente que el paciente tiene una afección médica o una afección que no es adecuada para el uso del fármaco en investigación (como tener convulsiones y que requieren tratamiento), o que afectaría la interpretación de los resultados del estudio o pondría al paciente en alto riesgo;
20. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Antecedentes conocidos de enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida hepatitis viral [Los portadores conocidos del virus de la hepatitis B (VHB) deben descartar una infección activa por VHB, es decir, ADN del VHB positivo (>1 × 104 copias/ml o > 2000 UI/ml); infección conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC positivo (>1×103 copias/mL), u otra hepatitis, cirrosis;
21. La presencia de cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada (incluidas, entre otras: miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enteritis, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulonefritis, uveítis, pituitaritis, hipertiroidismo, etc. );
22. Reacciones alérgicas conocidas a otros anticuerpos monoclonales o a cualquier componente de solvatinib;

Según el criterio de los investigadores, los pacientes tenían otros factores que podrían afectar los resultados del estudio o conducir a la interrupción forzosa del estudio, como alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluidas enfermedades mentales) que requieren tratamiento combinado, anomalías graves de laboratorio. , y factores familiares o sociales que afectarían la seguridad de los pacientes.