Surufatinib combinato con toripalimab e HAIC nel trattamento del colangiocarcinoma intraepatico inoperabile o metastatico

Criterio di inclusione:

1. I soggetti hanno aderito volontariamente allo studio e hanno firmato il consenso informato, con buona compliance e follow-up;
2. Carcinoma del dotto biliare intraepatico inoperabile o metastatico confermato da istopatologia o citologia;
3. In conformità con le linee guida del NCCN per i criteri diagnostici del colangiocarcinoma intraepatico, è stato confermato il colangiocarcinoma intraepatico non idoneo alla resezione radicale: non è stato possibile ottenere la resezione R0, il fegato era multiplo, metastasi linfonodali oltre l'area del portale epatico e metastasi a distanza;
4. Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni (compresi i valori limite);
5. Punteggio ECOG: 0-1; Sopravvivenza attesa ≥12 settimane;
6. Funzionalità epatica Child-Pugh grado A;
7. Non hanno ricevuto un trattamento sistematico per il cancro del tratto biliare inoperabile o metastatico; Potevano essere arruolati pazienti che avevano ricevuto chemioterapia adiuvante o neoadiuvante di un regime e avevano avuto una recidiva 6 mesi dopo la fine della chemioterapia;
8. Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST 1.1); Per misurare con precisione il diametro della lesione ≥ 1 cm, è stato utilizzato il potenziamento mediante risonanza magnetica per immagini (MRI) o mediante tomografia computerizzata (CT) e la lesione target dello studio non aveva ricevuto in precedenza un trattamento locale (incluso ma non limitato a HIAC, ablazione con radiofrequenza, argon coltello ad elio, radioterapia e altri trattamenti locali);
9. Nessuna malattia organica grave del cuore, del polmone, del cervello e di altri organi;

10. Le funzioni principali degli organi e del midollo osseo sono sostanzialmente normali:

    1. Routine ematica: globuli bianchi ≥ 4,0 x 109/L, neutrofili ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 80 x 109/L, emoglobina ≥ 90 g/L;
    2. Rapporto standardizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);
    3. Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica ≤ 2 x ULN; ALT/AST ≤ 2 x ULN; Albumina sierica ≥28 g/l;
    4. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o eGFR≥60%, clearance della creatinina (CCr) ≥60 ml/min; Per escludere un'infezione del sistema urinario, la routine delle urine ha mostrato proteine ​​nelle urine < 2+, ≥2+ pazienti devono essere raccolti nelle 24 ore con un volume di proteine ​​nelle urine < 1 g;
    5. Funzione cardiaca normale con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% misurata mediante ecocardiografia bidimensionale;

I pazienti fertili di sesso maschile o femminile si sono offerti volontari di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, come metodi a doppia barriera, preservativi, contraccettivi orali o iniettabili e Iud, durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dall'ultimo farmaco in studio. Tutte le pazienti di sesso femminile saranno considerate fertili a meno che non siano state sottoposte a menopausa naturale, menopausa artificiale o sterilizzazione (come isterectomia, annessectomia bilaterale o irradiazione di ovaie radioattive).

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a studi clinici su altri farmaci antitumorali entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
2. Sono stati esclusi i pazienti con una storia di trattamento TACE e che avevano precedentemente ricevuto qualsiasi terapia immunitaria o mirata; Sono stati inclusi pazienti con una storia di epatectomia, recidiva postoperatoria e nessuna terapia sistemica
3. I ricercatori hanno stabilito che le metastasi epatiche rappresentavano il 90% o più del volume totale del fegato;
4. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto di organi o stanno pianificando un trapianto di organi;
5. Pazienti con ittero ostruttivo ma l'ingiallimento non è quello previsto;
6. Hanno avuto altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle dopo un intervento chirurgico radicale o del carcinoma in situ della cervice;
7. Pazienti che hanno avuto o stanno attualmente avendo metastasi cerebrali;
8. Altri potenti induttori o soppressori del CYP3A4 sono stati assunti nelle 2 settimane precedenti il ​​primo studio;
9. Ha ricevuto qualsiasi intervento chirurgico (ad eccezione della biopsia) o trattamento o operazione invasiva entro 4 settimane prima dell'arruolamento e l'incisione chirurgica non era completamente guarita (ad eccezione del cateterismo endovenoso, del drenaggio della puntura, ecc.);
10. Anomalie elettrolitiche identificate dallo sperimentatore come clinicamente significative;
11. Il paziente attualmente presenta un'ipertensione non controllata dal punto di vista medico, definita come: pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg;
12. La routine delle urine indicava proteine ​​urinarie ≥ 2+ e volume di proteine ​​urinarie nelle 24 ore > 1,0 g;
13. Pazienti i cui tumori sono giudicati dai ricercatori ad alto rischio di invasione dei vasi sanguigni vitali e di causare emorragie massicce fatali durante lo studio di follow-up;
14. Pazienti con evidenza o storia di significativa tendenza al sanguinamento entro 3 mesi prima dell'arruolamento (sanguinamento entro 3 mesi > 30 ml, ematemesi, feci, sangue nelle feci), emottisi (entro 4 settimane > 5 ml di sangue fresco); Persone con una storia di disturbi emorragici o della coagulazione ereditari o acquisiti. Erano presenti sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o tendenze al sanguinamento definite entro 3 mesi prima dell’arruolamento, come sanguinamento gastrointestinale e ulcera gastrica emorragica;
15. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, incluso ma non limitato a infarto miocardico acuto, angina pectoris grave/instabile o bypass aortocoronarico entro 6 mesi prima dell'arruolamento; Gradi della New York Heart Association (NYHA) per l'insufficienza cardiaca congestizia > Livello 2; Aritmie ventricolari che richiedono cure mediche; L'elettrocardiogramma (ECG) mostrava un intervallo QT c ≥ 480 ms;
16. Infezione grave attiva o non controllata (infezione di grado 2 CTCAE);
17. Tossicità assoluta superiore al grado 2 CTCAE dovuta a qualsiasi precedente terapia antitumorale, escluse alopecia, linfocitopenia e neurotossicità di grado ≤2 da oxaliplatino;
18. Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo prima del trattamento) o che allattano;
19. Qualsiasi altra condizione medica, anomalia metabolica clinicamente significativa, anomalia fisica o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, sospetta ragionevolmente che il paziente abbia una condizione medica o una condizione non adatta all'uso del farmaco sperimentale (come avere convulsioni e che richiedono un trattamento) o che potrebbero influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o esporre il paziente ad alto rischio;
20. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV); Anamnesi nota di malattia epatica clinicamente significativa, inclusa epatite virale [I portatori noti del virus dell'epatite B (HBV) devono escludere un'infezione attiva da HBV, cioè HBV DNA positivo (>1×104 copie/mL o > 2000 UI/ml); infezione nota da virus dell'epatite C (HCV) e positività all'HCV RNA (>1×103 copie/mL), o altra epatite, cirrosi;
21. La presenza di qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta (incluse ma non limitate a: miastenia gravis, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, enterite, sclerosi multipla, vasculite, glomerulonefrite, uveite, pituitarite, ipertiroidismo, ecc. );
22. Reazioni allergiche note ad altri anticorpi monoclonali o a qualsiasi componente di solvatinib;

Secondo il giudizio degli investigatori, i pazienti presentavano altri fattori che avrebbero potuto influenzare i risultati dello studio o portare all'interruzione forzata dello studio, come alcolismo, abuso di droghe, altre malattie gravi (incluse malattie mentali) che richiedevano un trattamento combinato, gravi anomalie di laboratorio e fattori familiari o sociali che potrebbero influire sulla sicurezza dei pazienti.