Zanubrutinib, Obinutuzumab Combinado com Lenalidomida (ZGR) para o Tratamento do Linfoma Folicular Não Tratado (ZGR in TN FL)

Critérios de Inclusão:

• Género: Sem restrições; idade ≥18 anos.
• Diagnóstico: Linfoma folicular (LF) CD20-positivo confirmado histologicamente, Grau 1, 2 ou 3A, de acordo com a classificação da OMS de 2016. Todos os doentes devem fornecer amostras de tecido tumoral arquivado ou fresco suficientes para análise imunohistoquímica (IHQ).
• Estádio da Doença & Necessidade de Tratamento:
• Doença em estadio III ou IV, ou estadio II com doença volumosa, cumprindo pelo menos um dos seguintes critérios:
• a) Doença volumosa: Massa ganglionar ou extranodal (excluindo baço) com diâmetro máximo ≥7 cm.
• b) Sintomas locais ou disfunção de órgão devido a linfadenopatia progressiva ou massa tumoral extranodal.
• c) Sintomas B (febre, suores noturnos ou perda de peso involuntária >10% do peso corporal em ≤6 meses).
• d) Envolvimento extranodal sintomático (ex., derrame pleural/peritoneal).
• e) Citopenias devido a infiltração da medula óssea (hemoglobina <10 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos [CAN] <1.0×10⁹/L, plaquetas <100×10⁹/L).
• f) Envolvimento de ≥3 gânglios linfáticos, cada um com ≥3 cm de diâmetro.
• g) Esplenomegalia sintomática.
• Terapia Prévia: Nenhuma terapia sistémica prévia para LF.
• Estado de Performance ECOG: ≤2.
• Doença Mensurável: Pelo menos uma lesão mensurável (>2 cm no maior diâmetro por TC/RM).
• Expectativa de Vida: ≥6 meses.
• Função Orgânica Adequada:
• a) CAN ≥1.0×10⁹/L (sem suporte de fatores de crescimento).
• b) Plaquetas ≥50×10⁹/L (não transfundidas nos últimos 7 dias).
• c) Bilirrubina total (BT) ≤1.5×LS.
• d) ALT/AST ≤3×LS.
• e) Clearance de creatinina ≥30 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault modificada).
• Contraceção: Homens e mulheres em idade fértil devem concordar em usar contraceção altamente eficaz durante o estudo e por 4 semanas após a descontinuação do tratamento.
• Consentimento Informado: Os doentes devem participar voluntariamente e assinar os formulários de consentimento informado (FCI).

Critérios de Exclusão:

• Os doentes que cumpram qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos deste estudo:
• Evidência histológica de linfoma do sistema nervoso central (SNC), linfoma leptomeníngeo ou transformação para linfoma de alto grau (ex., linfoma difuso de grandes células B, LDGCB).
• Linfoma folicular (LF) Grau 3B ou LF transformado.
• LF em estadio I de Ann Arbor.
• Historial prévio de malignidade, exceto se o doente estiver livre de doença há ≥5 anos e o médico tratante considerar o risco de recorrência baixo (exceções: cancro de pele não melanoma, cancro da próstata localizado curado, carcinoma in situ do colo do útero ou lesões intraepiteliais escamosas no exame de Papanicolau).
• Uso de quaisquer fármacos experimentais, antibióticos ou participação noutro ensaio clínico intervencionista nas 4 semanas anteriores à inclusão.
• Cirurgia maior (excluindo biópsia ganglionar) nos 14 dias anteriores à inclusão ou necessidade antecipada de cirurgia maior durante o estudo.
• Tratamento prévio com zanubrutinib, obinutuzumab ou lenalidomida.
• Historial de imunodeficiência ou doença autoimune, ou terapia crónica com esteroides sistémicos (>10 mg/dia equivalente de prednisona) ou terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à inclusão.
• Disfunção hepática grave (incluindo icterícia grave, encefalopatia hepática, ascite refratária ou síndrome hepatorrenal), caquexia ou falência multiorgânica com comprometimento renal.
• Anormalidades cardiovasculares clinicamente significativas:
• Insuficiência cardíaca classe III/IV da NYHA
• Enfarte do miocárdio nos 6 meses anteriores à inclusão, Arritmias malignas (incluindo QTc ≥480 ms), Hipertensão não controlada (Pressão arterial sistólica [PAS] ≥150 mmHg e pressão arterial diastólica [PAD] ≥100 mmHg), Angina instável.

Infeções ativas:

• VIH, infeção ativa por hepatite B/C (DNA do VHB ≥2000 UI/mL ou RNA do VHC detetável)
• Infeções sistémicas não controladas.
• Distúrbios hemorrágicos ou anormalidades de coagulação, ou eventos trombóticos nos últimos 3 meses.
• Hipersensibilidade grave aos princípios ativos ou excipientes dos fármacos do estudo.
• Gravidez, lactação ou indisponibilidade para usar contraceção eficaz em mulheres em idade fértil.
• Outras condições consideradas inadequadas pelo investigador.