Zanubrutinib, Obinutuzumab Combinado con Lenalidomida (ZGR) para el Tratamiento del Linfoma Folicular no Tratado (ZGR in TN FL)

Criterios de inclusión:

• Género: Sin restricciones; edad ≥18 años.
• Diagnóstico: Linfoma folicular (LF) CD20-positivo confirmado histológicamente, Grado 1, 2 o 3A, según la clasificación de la OMS de 2016. Todos los pacientes deben proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas o frescas suficientes para el análisis inmunohistoquímico (IHC).
• Estadio de la enfermedad y necesidad de tratamiento:
• Enfermedad en estadio III o IV, o estadio II con enfermedad voluminosa, que cumpla al menos uno de los siguientes criterios:
• a) Enfermedad voluminosa: Masa ganglionar o extranodal (excluyendo el bazo) con un diámetro máximo ≥7 cm.
• b) Síntomas locales o disfunción orgánica debida a linfadenopatía progresiva o masa tumoral extranodal.
• c) Síntomas B (fiebre, sudores nocturnos o pérdida de peso involuntaria >10% del peso corporal en ≤6 meses).
• d) Afectación extranodal sintomática (p. ej., derrame pleural/peritoneal).
• e) Citopenias debidas a infiltración de la médula ósea (hemoglobina <10 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos [RAN] <1.0×10⁹/L, plaquetas <100×10⁹/L).
• f) Afectación de ≥3 ganglios linfáticos, cada uno con un diámetro ≥3 cm.
• g) Esplenomegalia sintomática.
• Terapia previa: Sin terapia sistémica previa para LF.
• Estado funcional ECOG: ≤2.
• Enfermedad medible: Al menos una lesión medible (>2 cm en el diámetro más largo por TC/RM).
• Expectativa de vida: ≥6 meses.
• Función orgánica adecuada:
• a) RAN ≥1.0×10⁹/L (sin apoyo de factores de crecimiento).
• b) Plaquetas ≥50×10⁹/L (sin transfusión en 7 días).
• c) Bilirrubina total (BT) ≤1.5×LSN.
• d) ALT/AST ≤3×LSN.
• e) Aclaramiento de creatinina ≥30 mL/min (calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault modificada).
• Anticoncepción: Hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar usar anticoncepción altamente eficaz durante el estudio y durante 4 semanas después de la interrupción del tratamiento.
• Consentimiento informado: Los pacientes deben participar voluntariamente y firmar los formularios de consentimiento informado (FCI).

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de este estudio:
• Evidencia histológica de linfoma del sistema nervioso central (SNC), linfoma leptomeníngeo o transformación a linfoma de alto grado (p. ej., linfoma difuso de células B grandes, LDCBG).
• Linfoma folicular (LF) Grado 3B o LF transformado.
• LF en estadio I de Ann Arbor.
• Antecedentes previos de malignidad, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante ≥5 años y el médico tratante considere bajo el riesgo de recurrencia (excepciones: cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado curado, carcinoma in situ del cuello uterino o lesiones intraepiteliales escamosas en el frotis de Papanicolaou).
• Uso de cualquier fármaco en investigación, antibióticos o participación en otro ensayo clínico intervencionista dentro de las 4 semanas previas a la inclusión.
• Cirugía mayor (excluyendo biopsia de ganglio linfático) dentro de los 14 días antes de la inclusión o necesidad anticipada de cirugía mayor durante el estudio.
• Tratamiento previo con zanubrutinib, obinutuzumab o lenalidomida.
• Antecedentes de inmunodeficiencia o enfermedad autoinmune, o terapia crónica con esteroides sistémicos (>10 mg/día equivalente de prednisona) o terapia inmunosupresora dentro de los 7 días antes de la inclusión.
• Disfunción hepática grave (incluyendo ictericia grave, encefalopatía hepática, ascitis refractaria o síndrome hepatorrenal), caquexia o fallo multiorgánico con deterioro renal.
• Anomalías cardiovasculares clínicamente significativas:
• Insuficiencia cardíaca de clase III/IV de la NYHA
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses antes de la inclusión, Arritmias malignas (incluyendo QTc ≥480 ms), Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PAS] ≥150 mmHg y presión arterial diastólica [PAD] ≥100 mmHg), Angina inestable.

Infecciones activas:

• VIH, infección activa por hepatitis B/C (ADN del VHB ≥2000 UI/mL o ARN del VHC detectable)
• Infecciones sistémicas no controladas.
• Trastornos hemorrágicos o anomalías de la coagulación, o eventos trombóticos dentro de los 3 meses.
• Hipersensibilidad grave a los principios activos o excipientes de los fármacos del estudio.
• Embarazo, lactancia o falta de voluntad para usar anticoncepción eficaz en mujeres en edad fértil.
• Otras condiciones consideradas inadecuadas por el investigador.