Cosiporfina Sódica para Injeção Terapia Fotodinâmica (DVDMS)

Critérios de Inclusão:

• Os sujeitos devem cumprir todos os seguintes critérios de inclusão para serem inscritos neste estudo:

  1. Todos os sujeitos ou seus representantes legais devem assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado aprovado pelo comité de ética por escrito antes de iniciar quaisquer procedimentos de rastreio;
  2. Idade ≥ 18 anos, sem restrições de género;
  3. Pacientes com colangiocarcinoma extra-hepático localmente avançado ou metastático recidivante confirmado histológica ou citologicamente, que sejam inoperáveis ou não estejam dispostos a submeter-se a cirurgia;
  4. Sem terapia sistémica prévia durante a fase recidivante ou metastática;
  5. Presença de lesões obstrutivas nos ductos biliares extra-hepáticos, com pelo menos uma lesão mensurável fora dos ductos biliares de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1;
  6. Sujeitos com um score de estado de desempenho ECOG de 0 ou 1 (ver Apêndice 3 para detalhes);
  7. Sujeitos com uma sobrevida esperada de ≥3 meses;

  8. Sujeitos com função orgânica e medula óssea adequada, cumprindo os seguintes critérios laboratoriais:

     • Função da medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5 × 10⁹/L (1500/mm³); plaquetas ≥100 × 10⁹/L (1 × 10⁵/mm³); hemoglobina ≥9,0 g/dL (sem tratamento para supressão da medula óssea, como GCS-F, EPO ou transfusão de sangue, dentro de 14 dias antes dos testes laboratoriais de rastreio);
     • Função renal: Clearance de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault; ver Apêndice 4);
     • Função de coagulação: Razão Normalizada Internacional (RNI) ≤1,5 × LSN; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) ≤1,5 × LSN;
     • Ecocardiograma: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%;
     • Eletrocardiograma de 12 derivações: Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) <470 mseg (Apêndice 4);
  9. Recuperados de todos os tratamentos anteriores com toxicidades resolvidas para Grau 1 ou abaixo;
  10. Mulheres em idade fértil e todos os homens devem concordar em usar contraceção altamente eficaz durante o ensaio e durante 6 meses após a última dose de porfirina sódica. gel contraceptivo, filme contraceptivo, dispositivo intrauterino, contraceptivos orais ou injetáveis, implante subcutâneo, etc.), e mulheres em idade fértil devem ter um resultado negativo no teste de gravidez dentro de ≤7 dias antes da administração do medicamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Sujeitos que cumpram qualquer um dos seguintes critérios são inelegíveis para inscrição:

  1. Pacientes com cancro da ampola de Vater;
  2. Hipersensibilidade conhecida à porfirina sódica ou outros agentes fotossensibilizantes;
  3. Metástases hepáticas difusas ou carga tumoral hepática excedendo 50% do volume do fígado;
  4. Metástases cerebrais conhecidas ou suspeitas, metástases leptomeníngeas ou compressão da medula espinhal (incluindo casos assintomáticos e aqueles adequadamente tratados);
  5. Sujeitos que participaram em qualquer outro ensaio clínico de medicamento ou outro ensaio clínico intervencionista dentro de 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo, exceto sujeitos que participam em estudos clínicos observacionais (não intervencionistas) ou que já estão no período de seguimento de um estudo intervencionista;
  6. Exposição prévia a fotossensibilizadores ou terapia fotodinâmica;
  7. Pacientes com stents não removíveis nos ductos biliares extra-hepáticos;
  8. Pacientes com história prévia de imunoterapia (incluindo, mas não limitado a, vários anticorpos monoclonais anti-PD-1, anticorpos monoclonais anti-PD-L1, anticorpos monoclonais anti-CTLA-4, etc.), gemcitabina ou tratamento com cisplatina;
  9. Sujeitos submetidos a cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo;
  10. Sujeitos que usaram medicamentos fitoterápicos chineses com efeitos imunomoduladores ou antitumorais dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo;
  11. Sujeitos com colangiocarcinoma avançado em estado caquético ou que não se espera que tolerem terapia fotodinâmica;
  12. Pacientes com colangiocarcinoma hilar do Tipo IV de Bismuth;
  13. Indivíduos inadequados para CPRE ou procedimentos endoscópicos;
  14. Sujeitos que necessitam de terapia antitumoral concomitante durante o tratamento com o medicamento do estudo, incluindo regimes de quimioterapia além de GC, radioterapia, imunoterapia ou agentes biológicos;
  15. Qualquer outra malignidade diagnosticada dentro de 5 anos antes da primeira administração do medicamento do estudo, exceto qualquer tipo de carcinoma in situ, carcinoma papilar da tiroide micro ou de baixo risco, e carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele curados;
  16. História de transplante de órgão alogénico, ou história conhecida de transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogo ou alogénico;
  17. Presença de derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico clinicamente significativo (maligno/canceroso, ou volume moderado a grande) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de porfirina sódica; no entanto, sujeitos com apenas pequenas quantidades de derrame (não tratado) identificadas por imagiologia podem ser elegíveis;
  18. Presença de inflamação aguda (especialmente inflamação necrosante) ou infeção ativa clinicamente significativa;
  19. Vírus da hepatite C (VHC) RNA positivo, sífilis ativa ou resultados positivos para qualquer um ou mais dos seguintes: teste de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (VIH), ou hepatite B ativa (definida como ADN do VHB ≥ 2000 UI/mL ou ADN do VHB ≥ 10⁴ cópias);

  20. Doença cardiovascular ou condições clinicamente significativas, incluindo, mas não limitado a:

      1. Enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose;
      2. Angina de peito não controlada dentro de 3 meses antes da primeira dose;
      3. História ou presença atual de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular, torsades de pointes) ou outras arritmias persistentes ≥ Grau 2 (por NCI-CTCAE v5.0);
      4. História ou presença atual de insuficiência cardíaca congestiva [Classe III ou IV da Associação do Coração de Nova Iorque (NYHA) (Apêndice 5)];
      5. Bloqueio completo de ramo esquerdo ou bloqueio completo de ramo direito com bloqueio da divisão anterior esquerda (bloqueio de duplo ramo);
      6. Síndrome do QT longo ou história familiar confirmada de síndrome do QT longo; uso concomitante conhecido de medicamentos que prolongam o QT;
      7. Bradicardia, definida como um ECG de rastreio mostrando uma frequência cardíaca < 45 batimentos por minuto;
      8. Hipotensão, definida como uma pressão arterial sistólica de rastreio ≤86 milímetros de mercúrio (mmHg);
      9. Hipertensão não controlada, onde o sujeito recebe terapia anti-hipertensiva padrão, mas tem uma pressão arterial sistólica de rastreio > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg;
  21. Eventos cerebrovasculares (incluindo hemorrágicos, isquémicos, ataques isquémicos transitórios), cirurgia craniana ou perda de consciência inexplicada dentro de 6 meses antes da primeira dose;
  22. Condições pré-existentes graves, como doença pulmonar intersticial, dispneia grave ocorrendo em repouso ou requerendo oxigénio suplementar, incapacidade de deitar-se devido a exacerbação aguda de asma ou insuficiência respiratória, doença hepática ativa ou crónica, insuficiência hepática grave [Classe C de Child-Pugh], distúrbios hemorrágicos secundários a insuficiência hepática, encefalopatia hepática, etc.; epilepsia ou condições susceptíveis de induzir convulsões; doenças que requerem terapia imunossupressora sistémica [incluindo imunossupressores como anticorpos monoclonais anti-TNF, glucocorticoides (inalação nasal ou aplicação tópica permitida)]; história de insuficiência adrenal;
  23. Doença tromboembólica dentro de 6 meses antes da primeira dose;
  24. Doença psiquiátrica/circunstâncias sociais não controladas, esperadas para limitar a conformidade com os requisitos do estudo ou prejudicar a capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado por escrito;
  25. História conhecida de abuso de drogas psiquiátricas ou abuso de substâncias;
  26. Mulheres grávidas ou a amamentar;
  27. Receção de uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
  28. Outras razões consideradas pelo investigador que tornem o sujeito inadequado para participar neste ensaio.