Estudo de Segurança e Tolerabilidade do VVZ-2471 em Voluntários Saudáveis

Critérios de Inclusão

Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem elegíveis para o estudo:

1. Demografia: Homem ou mulher, entre os 18 e os 65 anos de idade.
2. Alta Impulsividade: Deve demonstrar alta impulsividade durante o período de triagem, definida como uma razão de Erro de Comissão por Eliminações Correctas (CE/CD) na Tarefa de Memória Imediata (IMT) > 0,25.
3. Consentimento Informado: Capaz de compreender os procedimentos do estudo, seguir instruções e fornecer consentimento informado por escrito em língua inglesa.
4. Estado de Saúde: Estar geralmente em boa saúde com base na história clínica, exame físico, valores laboratoriais clínicos, sinais vitais e ECG realizados durante o período de triagem, conforme considerado pelo Investigador Principal (IP) ou seu representante.
5. Sinais Vitais (em Repouso): Pulso em repouso entre 55 e 95 bpm; Pressão Arterial Sistólica entre 90-120 mmHg; Pressão Arterial Diastólica entre 50-80 mmHg.
6. Sinais Vitais (Ortostáticos): Um conjunto de sinais vitais ortostáticos completado durante a triagem e em cada visita de estudo, demonstrando uma diminuição da Pressão Arterial Sistólica < 20 mmHg e da Pressão Arterial Diastólica <10 mmHg ao levantar-se.
7. IMC: Índice de Massa Corporal entre 18,5 e 35 kg/m².
8. Toxicologia: Teste de drogas na urina negativo para substâncias não prescritas e um teste de álcool no ar expirado (ou fluido oral) negativo durante a triagem.
9. Segurança Cardíaca: Intervalo QTcF < 450 ms e achados de ECG considerados normais ou não clinicamente significativos na triagem pelo IP/representante.

10. Valores Laboratoriais: Os exames laboratoriais clínicos completados durante a triagem devem cumprir os seguintes limiares de segurança:

    • Creatinina sérica, AST, ALT, BUN: < 1,5 x Limite Superior do Normal (LSN)
    • Contagem de plaquetas: >140 x 10⁹/L
    • INR: < 1,2
    • TP/TTPa: < 1,2 x LSN
    • Fibrinogénio: > 175 mg/dL
11. Participantes do Sexo Feminino: Não devem ter potencial de procriação. Devem ser pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente. Não devem estar grávidas ou a amamentar.
12. Participantes do Sexo Masculino: Os sujeitos masculinos com potencial reprodutivo devem usar um método contracetivo altamente eficaz desde a primeira dose até 90 dias após a última dose e abster-se de doar esperma durante o mesmo período.

Critérios de Exclusão

Os participantes que cumprirem qualquer dos seguintes critérios serão excluídos:

Psiquiátricos e Uso de Substâncias

1. Psicose e perturbação bipolar: Qualquer historial de psicose ou perturbação bipolar ao longo da vida.
2. Perturbação Psiquiátrica Atual: Diagnóstico DSM-5 atual ou recente (no último ano) de qualquer outra perturbação psiquiátrica que torne a participação no estudo insegura, incluindo, mas não se limitando a, perturbações depressivas, perturbações relacionadas com trauma ou stress, e perturbações de ansiedade que, na opinião do investigador, tornariam a participação no estudo insegura.

3. Perturbação do Uso de Substâncias: Diagnóstico DSM-5 atual (qualquer gravidade) de uma perturbação do uso de álcool ou drogas, ou uso de substâncias ilícitas/não prescritas nos últimos 12 meses.

   o Nota: A perturbação do uso de tabaco não é considerada motivo de exclusão.

4. Suicidalidade: Ideação suicida ou homicida atual ou recente (respostas "sim" no C-SSRS em quaisquer perguntas) ou historial de tentativa de suicídio nos últimos 12 meses.

   Médicos e Neurológicos

5. Perturbações Neurológicas: Historial de perturbações neurológicas incluindo epilepsia ou historial familiar de epilepsia, síndromes de enxaqueca intratável/complicada, síndrome de cefaleia em salvas, perturbações extrapiramidais/piramidais, cerebrovasculares ou degenerativas.
6. Historial de Convulsões: Qualquer historial de convulsão ao longo da vida.
7. Traumatismo Craniano (TCE): Historial ao longo da vida de lesão cerebral com perda de consciência > 30 minutos, Lesão cerebral no último ano com perda de consciência < 30 minutos.
8. Condições Cardiovasculares: Historial de insuficiência cardíaca, miocardiopatia, síndrome do seio doente, bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, enfarte do miocárdio, congestão pulmonar, arritmia cardíaca sintomática/significativa, ou condução anormal clinicamente significativa no ECG basal.
9. Hemorragia e Coagulação: Historial recente (dentro de 6 meses) de hemorragia clinicamente significativa; ou historial de hemorragia intracraniana, hematoma subdural/epidural, AVC hemorrágico, MAV ou diáteses hemorrágicas.
10. Doença Sistémica: Historial de malignidade (cancro), ou perturbações respiratórias, gastrointestinais, renais, urológicas, reprodutivas, endócrinas, dermatológicas ou metabólicas significativas.11. Fígado/Pâncreas: Doença pancreática ou hepática que atualmente requer tratamento médico.

12. Resultados positivos de testes de VIH, VHC ou VHB indicativos de infeção por VIH ou infeção ativa por hepatite B ou hepatite C.

Medicamentos e Interações 13. Interações CYP3A4: Atualmente a tomar medicamentos/suplementos prescritos ou de venda livre conhecidos por inibirem significativamente o CYP3A4 (ex: claritromicina, cetoconazol, ritonavir, sumo de toranja) ou induzirem o CYP3A4 (ex: fenobarbital, rifampicina, erva de São João).

14. Medicamentos Ativos no SNC: Atualmente a tomar um antagonista do 5-HT2AR ou mGluR5 ou outros medicamentos ativos no SNC que possam aumentar o risco, conforme considerado pelo IP ou seu representante (ex: antidepressivos, antipsicóticos, estabilizadores de humor, anticonvulsivantes, opioides, antagonistas do CGRP, triptanos, ergotaminas ou ansiolíticos).

15. Historial com o Fármaco do Estudo: Qualquer reação medicamente adversa anterior a um antagonista do 5-HT2AR ou mGluR5.

16. Ensaios Concorrentes: Participação noutro ensaio clínico com administração de medicamento de estudo nos 30 dias anteriores à primeira dose.

Outros 17. Segurança Geral: Qualquer condição médica clinicamente significativa não controlada atual que tornaria a participação no estudo insegura, conforme considerado pelo IP ou seu representante.