Вакцина против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и заболеваемость малярией

Фон

Исследования, проведенные в Гвинее-Бисау, показали, что защитный эффект вакцины БЦЖ от смерти у детей раннего возраста выше, чем можно было бы ожидать, исходя из ее эффекта в отношении профилактики туберкулеза. Как этого можно добиться, неизвестно, но БЦЖ может усиливать иммунный ответ на распространенные инфекции, включая малярию, которая является важной причиной смерти детей младшего возраста в Бисау. Есть некоторые лабораторные данные, подтверждающие эту гипотезу. БЦЖ предотвращает малярию у грызунов, вероятно, путем активации их ретикуло-эндотелиальной системы, а адъювант Фрейнда, эмульсия туберкулезных палочек в масле, предотвращает малярию у приматов.

В большинстве развивающихся стран БЦЖ вводится как можно раньше после рождения и является неотъемлемой частью программы иммунизации, поэтому контролируемое исследование, в котором отказано в вакцинации новорожденных БЦЖ, было бы неэтичным. Однако неясно, как долго сохраняется неспецифический защитный эффект БЦЖ и может ли он поддерживаться дальнейшим введением БЦЖ на втором году жизни. В Гвинее-Бисау проводится крупное испытание для изучения этой возможности, основной целью которого является смертность. В текущем исследовании была использована эта возможность для изучения того, оказывает ли повторная вакцинация БЦЖ защитный эффект против малярии.

Цель

Основная цель исследования заключалась в том, чтобы определить, снижает ли повторная вакцинация БЦЖ заболеваемость малярией у детей раннего возраста.

Область исследования

Исследование проводилось на территории, охваченной проектом Bandim Health Project в Бисау, столице Гвинеи-Бисау, Западная Африка. В районе исследования в пригороде Бисау проживает около 70 000 человек, которые находятся под демографическим наблюдением. Плановая иммунизация младенцев проводится в 3 медицинских центрах в этом районе; младенцам, родившим в национальной больнице, перед выпиской вводят БЦЖ. Общий охват прививкой БЦЖ высокий (> 95%).

Исследуемая популяция

Все младенцы, проживающие в районе исследования, подходили для включения в основное исследование ревакцинации БЦЖ. Дети были набраны для подисследования малярии в период с января по октябрь 2003 г. в возрасте 19 месяцев, когда они должны были получить повторную вакцинацию БЦЖ или остаться в качестве контроля. Для включения в подисследование малярии было получено отдельное письменное информированное согласие.

Процедура исследования.

В возрасте 19 месяцев дети, родители которых дали согласие, были случайным образом распределены для получения ревакцинации БЦЖ или в качестве контроля и включены в исследование малярии. Поскольку БЦЖ оставляет рубец, было невозможно провести двойное слепое исследование. Однако полевой персонал, который оценивал пациентов на наличие клинических приступов малярии, не знал о гипотезе, лежащей в основе исследования, и мазки крови считывались без знания индивидуальной исследовательской группы.

Распространенность малярии среди детей в двух группах определялась путем сочетания активного и пассивного наблюдения. Любой ребенок в исследовании, поступивший в один из диспансеров в районе исследования или в национальную больницу с заболеванием, подозрительным на малярию, был обследован на возможную малярию. Если у ребенка в анамнезе была лихорадка или повышенная температура в подмышечной впадине (> 37,5 градусов Цельсия), были взяты образцы крови и измерен гемоглобин. Детей, у которых была обнаружена малярия, лечили хлорохином, который на момент исследования был препаратом первой линии. В дополнение к пассивному наблюдению, в начале и в конце сезона передачи малярии были проведены два перекрестных обследования всех детей, принимавших участие в исследовании, во время которых были взяты мазки крови и измерен гемоглобин. Контроль качества считывания мазков крови осуществлялся персоналом MRC Laboratories, Гамбия.

Некоторые из исследуемых детей с клинической формой малярии были включены в отдельное исследование риска малярии случай-контроль.

Конечная точка пробной версии

Первичной конечной точкой исследования была заболеваемость малярией среди детей в двух исследуемых группах. Малярия определялась как наличие (а) лихорадки или лихорадки в анамнезе, (б) отсутствия другой очевидной причины лихорадки и (в) наличия бесполой стадии паразитемии Plasmodium falciparum любой плотности. Для второго определения требовалась плотность паразитов 5000 паразитов на 1 мкл или > расчетного порога лихорадки для исследуемой области.

Размер образца

На основании предыдущего опыта в районе исследования было подсчитано, что заболеваемость малярией у детей в контрольной группе составит около 0,3 приступа в течение сезона передачи малярии. Исходя из этого, исследование с участием 600 детей в каждой группе будет иметь мощность 80% при уровне значимости 5% для выявления снижения заболеваемости малярией на 25% у детей, получавших БЦЖ. Испытание такого масштаба будет иметь 80-процентную мощность для выявления снижения распространенности паразитемии на 22 % в заключительном поперечном исследовании, предполагая распространенность бесполой паразитемии P. falciparum в контрольной группе на 35 %, предположение, основанное на результаты предыдущего опроса.

Мониторинг

Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB) осуществлял надзор за исследованием и утвердил аналитический план до того, как код испытания был взломан. Мониторинговые визиты совершили ученые из Великобритании и Гамбии.