Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccin en morbiditeit door malaria

Achtergrond

Studies uitgevoerd in Guinee-Bissau hebben aangetoond dat het beschermende effect van het BCG-vaccin tegen overlijden bij jonge kinderen groter is dan verwacht zou kunnen worden op basis van het effect ervan bij het voorkomen van tuberculose. Hoe dit kan worden bereikt, is niet bekend, maar BCG zou kunnen werken door de immuunrespons tegen veelvoorkomende infecties te versterken, waaronder malaria, een belangrijke doodsoorzaak bij jonge kinderen in Bissau. Er is enig laboratoriumbewijs om deze hypothese te ondersteunen. BCG voorkomt malaria bij knaagdieren, waarschijnlijk door hun reticulo-endotheliaal systeem te activeren en Freund's adjuvans, een emulsie van tuberkelbacillen in olie, voorkomt malaria bij primaten.

In de meeste ontwikkelingslanden wordt BCG zo snel mogelijk na de geboorte gegeven en is het een integraal onderdeel van het immunisatieprogramma, zodat een gecontroleerde proef waarbij neonatale BCG-vaccinatie werd onthouden, niet ethisch zou zijn. Het is echter onzeker hoe lang het niet-specifieke beschermende effect van BCG aanhoudt en of dit kan worden gehandhaafd door een nieuwe injectie met BCG in het tweede levensjaar. Een grote proef om deze mogelijkheid te onderzoeken is aan de gang in Guinee-Bissau met sterfte als belangrijkste eindpunt. In de huidige studie is van deze gelegenheid gebruik gemaakt om te onderzoeken of hervaccinatie met BCG al dan niet een beschermend effect heeft tegen malaria.

Objectief

Het primaire doel van de studie was om te bepalen of hervaccinatie met BCG de morbiditeit door malaria bij jonge kinderen verminderde.

Onderzoeksgebied

De studie werd uitgevoerd binnen het gebied van het Bandim Health Project in Bissau, de hoofdstad van Guinee-Bissau, West-Afrika. Het studiegebied, in de buitenwijken van Bissau, telt ongeveer 70.000 inwoners die onder demografisch toezicht staan. Routinematige vaccinaties voor zuigelingen worden gegeven in 3 gezondheidscentra in de omgeving; baby's die in het nationale ziekenhuis bevallen, krijgen BCG voordat ze vertrekken. De algehele dekking met BCG is hoog (> 95%).

Studie bevolking

Alle baby's die in het studiegebied woonden, kwamen in aanmerking voor opname in de belangrijkste BCG-hervaccinatiestudie. Kinderen werden gerekruteerd voor de malaria-substudie in de periode januari tot oktober 2003 op de leeftijd van 19 maanden toen ze BCG-hervaccinatie zouden krijgen of als controle zouden blijven. Afzonderlijke, schriftelijke, geïnformeerde toestemming werd verkregen voor opname in het subonderzoek naar malaria.

Studie procedure.

Op de leeftijd van 19 maanden werden kinderen van wie de ouders toestemming hadden gegeven, willekeurig toegewezen om BCG-hervaccinatie te krijgen of om een ​​controle te zijn en deelnamen aan het malaria-onderzoek. Omdat BCG een litteken achterlaat, was het niet mogelijk om een ​​dubbelblind onderzoek uit te voeren. Het veldpersoneel dat de patiënten beoordeelde op klinische aanvallen van malaria, was echter niet op de hoogte van de hypothese die ten grondslag lag aan het onderzoek en er werden bloedfilmpjes gelezen zonder kennis van iemands studiegroep.

De prevalentie van malaria bij kinderen in de twee groepen werd bepaald door een combinatie van actieve en passieve surveillance. Elk kind in de studie dat zich bij een van de dispensaria in het studiegebied of bij het nationale ziekenhuis meldde met een ziekte die op malaria leek, werd onderzocht op mogelijke malaria. Als een kind een voorgeschiedenis van koorts of een verhoogde okseltemperatuur (> 37,5 graden Celsius) had, werden bloedfilmpjes gemaakt en de hemoglobine gemeten. Kinderen bij wie malaria werd vastgesteld, werden behandeld met chloroquine, de eerstelijnsbehandeling ten tijde van het onderzoek. Naast passieve surveillance werden aan het begin en aan het einde van het malariatransmissieseizoen twee cross-sectionele onderzoeken van alle kinderen in de studie uitgevoerd, waarbij bloedfilmpjes werden verzameld en de hemoglobine werd gemeten. Kwaliteitscontrole voor het lezen van bloedfilms werd uitgevoerd door personeel van de MRC Laboratories, Gambia.

Enkele van de studiekinderen met klinische malaria werden ingeschreven in een afzonderlijke case-control studie van de risico's voor malaria.

Proef eindpunt

Het primaire eindpunt van de studie was de incidentie van malaria bij kinderen in de twee studiegroepen. Malaria werd gedefinieerd als de aanwezigheid van (a) koorts of een voorgeschiedenis van koorts, (b) geen andere duidelijke oorzaak voor de koorts en (c) de aanwezigheid van aseksueel stadium Plasmodium falciparum aseksuele parasitairemie van welke dichtheid dan ook. Voor een tweede definitie was een parasietendichtheid van 5.000 parasieten per µl of >, de geschatte koortsdrempel voor het studiegebied, vereist.

Steekproefgrootte

Op basis van eerdere ervaringen in het studiegebied werd geschat dat de incidentie van malaria bij kinderen in de controlegroep ongeveer 0,3 aanvallen zou zijn tijdens het malariatransmissieseizoen. Op basis hiervan zou een studie met 600 kinderen in elke arm 80% power hebben op het 5% significantieniveau om een ​​vermindering van de incidentie van malaria met 25% te detecteren bij de kinderen die BCG kregen. Een proef van deze omvang zou een vermogen van 80% hebben om een ​​vermindering van de prevalentie van parasitemie met 22% te detecteren bij het laatste cross-sectionele onderzoek, uitgaande van een prevalentie in de controle-arm van 35% aseksuele P. falciparum parasitemie, een aanname gebaseerd op de resultaten van een eerder onderzoek.

Toezicht houden

Een Data Safety and Monitoring Board (DSMB) hield toezicht op het onderzoek en keurde het analyseplan goed voordat de proefcode werd verbroken. Er werden monitoringbezoeken afgelegd door wetenschappers uit het VK en Gambia.