Сравнение влияния двух разных штаммов БЦЖ на заболеваемость и смертность

В ходе исследования исследователи будут сравнивать два наиболее широко используемых в настоящее время штамма БЦЖ в мире, БЦЖ-Россия и БЦЖ-Япония, в отношении их неспецифического воздействия на заболеваемость и смертность.

Исследователи предлагают провести 3-летнее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) в родильном отделении главной больницы Симао Мендес (HNSM) в городе Бисау, Гвинея-Бисау, сравнивая 1:1 БЦЖ-Япония и БЦЖ-Россия у 15 600 младенцев с отношении заболеваемости и смертности. Кроме того, исследователи будут использовать это крупное исследование для проверки роли статуса рубца БЦЖ у матери в общем влиянии БЦЖ на здоровье ее ребенка.

Задача

Исследователи стремятся исследовать следующие гипотезы:

1. По сравнению с БЦЖ-Россия вакцинация БЦЖ-Япония связана с меньшим количеством госпитализаций и смертей.
2. Эффект от БЦЖ у ребенка более благотворный, если у матери есть рубец от БЦЖ.

МЕТОДЫ

Включение:

Матери/опекуны младенцев, имеющих право на участие в исследовании (участники), получат устное объяснение исследования на португальском креольском языке и письменное объяснение на португальском языке. При наличии устного согласия мать/опекун подписывает форму письменного согласия; если мать или опекун неграмотны, для подтверждения участия может быть предоставлен отпечаток пальца. Телефонные контактные данные матери, отца и до двух членов семьи или лиц, проживающих в одном доме, записываются при включении. Вакцина БЦЖ будет предоставлена ​​при выписке всем младенцам в отделении. Наклейка с уникальным номером исследования помещается на карту прививок, чтобы указать право на участие в исследовании.

Рандомизация: по информированному согласию мать выбирает из стопки конвертов закрытый конверт, содержащий запечатанную партию для рандомизации из Японии или России. Конверты для рандомизированных партий подготавливаются старшим руководителем штата в отдельных пачках по 40 штук для каждого пола.

Следовать за:

1. Все зачисленные участвующие младенцы: Семейное интервью по телефону в возрасте 6 недель и 6 месяцев.

   Родственникам всех участников звонят через 6 недель и 6 месяцев после рождения, чтобы зарегистрировать даты и результаты госпитализации и узнать, умер ли участник. Если участник умер, исследователи должны обеспечить, чтобы семья участвующего младенца (мать/опекун) была опрошена о симптомах и о том, произошла ли смерть дома или в больнице. Также собирается информация о 6-недельной вакцинации, статусе рубцов БЦЖ у младенцев и нежелательных явлениях. В 6 недель также собирается информация о медицинских консультациях. Приоритет будет отдан опросу матери участвующего ребенка, когда это возможно.

2. Специальная когорта младенцев в районе исследования BHP: посещения на дому в возрасте 2 и 6 месяцев. При предложенном размере выборки в 15 600 человек и примерно 17%, которые, как ожидается, будут проживать в районе исследования Системы демографического надзора за здоровьем (HDSS) BHP, исследователи будут включать примерно 2650 детей из HDSS. Эти дети будут наблюдаться в рамках обычной системы медицинского демографического надзора, а участники, проживающие в рамках HDSS, дополнительно получат дополнительные визиты на дом в возрасте 2 и 6 месяцев, где будет предоставлена ​​дополнительная информация о смертности, заболеваемости, рубце БЦЖ, рубце БЦЖ у матери и отца. и неблагоприятные события будут собраны.

3. Все участвующие младенцы: регистрация госпитализаций и консультаций в педиатрическом отделении HNSM.

   Поступления, диагнозы и исходы в педиатрическом отделении документируются руководителем BHP все дни недели. Приблизительно для 60% всех поступлений младенцев в отделение данные из карты здоровья ребенка документируются во время приема, таким образом регистрируя прием с помощью уникального идентификационного номера (ID) исследования ребенка и другой информации, переданной из карты. Статус рубца БЦЖ будет зарегистрирован, и размер будет измерен при поступлении в палату. Для идентификации приема на обучение, не зарегистрированного с уникальным идентификатором исследования, применяется стандартизированная систематическая связь с базой данных и алгоритм поиска. Данные о консультациях в медицинских центрах HDSS собираются в рамках рутинного эпиднадзора за BHP.

4. Все участвующие младенцы: данные о смертности. Данные о смертности будут собираться из всех доступных источников информации (поступление в HNSM, последующее наблюдение по телефону, данные HDSS), и любые расхождения в информации о смерти будут устраняться с помощью дополнительного телефонного интервью, когда это применимо. В случае смерти младенцев в участвующих семьях, проживающих в районе исследования HDSS, стандартная вербальная аутопсия проводится прибл. через 3 месяца после смерти.

Побочные явления: Для регистрации нежелательных явлений от вакцинации БЦЖ в виде гнойного лимфаденита матерям дается подробное объяснение гнойного лимфаденита, и им рекомендуется при включении и при последующих контрольных посещениях приводить своего ребенка в медицинский центр HDSS для консультации. если возникнет такое состояние. Кроме того, участвующих матерей спрашивают по телефону, есть ли у их ребенка опухшие лимфатические узлы в левой подмышечной впадине, и если да, было ли выделение гноя. Во время визитов на дом в исследовательскую зону HDSS участвующим матерям в равной степени задают вопросы и исследуют размер подмышечного лимфатического узла. Размер

Размер образца:

Ежегодно в родильном отделении HNSM рождается от 6 до 7000 младенцев. При ожидаемом ежемесячном уровне включения 450 младенцев в течение 3-летнего периода исследования исследователи ожидают, что смогут включить не менее 15 600 детей, т. е. 7 800 в каждую группу штамма БЦЖ.

Первичный результат: исследователи ожидают, что около 4,5% будут госпитализированы в HNSM в течение первых 6 недель жизни. Таким образом, чтобы определить, связан ли один из штаммов с более низкой частотой госпитализаций на 20 % при мощности 80 %, альфа 0,05 и 10 % выбытия для последующего наблюдения, потребуется 631 событие, что получается при размере выборки 15 600 младенцев.

Вторичные результаты: исследователи ожидают, что по крайней мере 1,5% умрут в течение первых 6 месяцев жизни. Имея размер выборки в 15 600 младенцев, 6-месячную смертность 1,5% и 15% выбытия для последующего наблюдения, исследователи смогут определить, связан ли один из штаммов со снижением уровня смертности на 33% при мощности 80% и альфа 0,05 (на основе 196 событий).

В предыдущем исследовании с

Анализы:

Данные о госпитализации и смертности будут проанализированы как намерение лечиться в регрессионных моделях Кокса с возрастом в качестве базовой переменной времени, то есть с полной поправкой на возраст. В случае, если в течение периода исследования будет проводиться кампания по вакцинации оральной полиомиелитом (ОПВ) или добавкам витамина А или аналогичные кампании с потенциальными иммуностимулирующими эффектами, основное сравнение двух штаммов будет проводиться путем цензурирования всех детей в первый день кампании. исключить любое взаимодействие кампании со штаммами БЦЖ.

В качестве анализа чувствительности будет проведен анализ, в котором случаи смерти и госпитализации в один и тот же день (события, происходящие в день вакцинации БЦЖ) не учитываются. Показатели внутрибольничной летальности будут сравниваться между штаммами в регрессионных моделях.

Все анализы будут проводиться в целом и стратифицированы по материнскому рубцу БЦЖ. Кроме того, исследователи изучат независимое влияние рубца БЦЖ у матери на результаты исследования. Анализ будет скорректирован с учетом типа вакцины БЦЖ, которую получил ребенок, и возможных детерминант материнского рубца БЦЖ и заболеваемости/смертности, например. возраст, окружность середины плеча матери и этническая группа.

Пробные вакцины:

БЦЖ будет закупаться у японской лаборатории БЦЖ (BCG-Japan) и Института сыворотки Индии (BCG-Россия).

Возможные трудности с приобретением вакцины БЦЖ: для 3-летнего испытания с использованием двух конкретных вакцинных штаммов БЦЖ необходима резервная копия предлагаемых исследуемых вакцинных штаммов, поскольку штамм может стать недоступным из-за остановки производства, нехватки вакцин во всем мире или логистических трудностей с доставкой вакцин. в Бисау. В таких случаях исследователи предлагают заменить исследуемые вакцины следующим образом:

1. BCG-Russia заменено одним из следующих, оба производные от BCG-Russia:

   • БЦЖ-Россия (Российский штамм БЦЖ-I, Микроген, Россия)
   • БЦЖ-Болгария (штамм BCG-SL 222 Sofia, InterVax Ltd., Канада/BulBIO LTD., Болгария).

2. BCG-Japan заменена одним из следующих, оба производных от BCG-Japan:

   • БЦЖ-Тайвань (штамм Tokyo 172, Тайваньский центр контроля заболеваний)
   • БЦЖ-Таиланд (штамм Tokyo 172, Мемориальный институт королевы Саовабхи).

Анализ данных в случае необходимости замены штаммов БЦЖ:

В случае необходимости замены исследуемых вакцин БЦЖ результаты исследования будут представлены как путем объединения генетически сходных штаммов (БЦЖ-Россия+БЦЖ-Болгария против БЦЖ-Япония+БЦЖ-Тайвань/БЦЖ-Таиланд), так и в виде отдельного поданализа, ожидает одобрения и рекомендаций Совета по мониторингу безопасности данных (DSMB).

Этические соображения:

Предлагаемое исследование будет рандомизировать детей для двух штаммов БЦЖ, которые широко используются в Гвинее-Бисау и в остальном мире. Предыдущие исследования показали, что вакцинация БЦЖ при выписке безопасна и полезна. Будет получено устное и письменное информированное согласие. BHP предлагает бесплатные медицинские консультации и некоторые необходимые лекарства в трех медицинских центрах в HDSS всем младенцам, прошедшим проверку на соответствие критериям, независимо от того, будет ли они участвовать в программе или нет. Участвующим матерям рекомендуется привести своего ребенка на консультацию в один из медицинских центров HDSS, если у их ребенка разовьется гнойный лимфаденит.

Исследование было одобрено Комитетом по этике Гвинеи-Бисау, а Центральный комитет по этике Дании дал свое консультативное одобрение.