Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-Impfstoff und Morbidität durch Malaria

Hintergrund

Studien, die in Guinea-Bissau durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die Schutzwirkung des BCG-Impfstoffs gegen den Tod bei kleinen Kindern größer ist, als aufgrund seiner Wirkung bei der Vorbeugung von Tuberkulose zu erwarten wäre. Wie dies erreicht werden könnte, ist nicht bekannt, aber BCG könnte wirken, indem es die Immunantwort auf häufige Infektionen, einschließlich Malaria, die eine wichtige Todesursache bei kleinen Kindern in Bissau ist, verstärkt. Es gibt einige Laborbeweise, die diese Hypothese stützen. BCG verhindert Malaria bei Nagetieren, wahrscheinlich durch Aktivierung ihres retikuloendothelialen Systems, und Freunds Adjuvans, eine Emulsion von Tuberkelbazillen in Öl, verhindert Malaria bei Primaten.

In den meisten Entwicklungsländern wird BCG so bald wie möglich nach der Geburt verabreicht und ist ein integraler Bestandteil des Impfprogramms, so dass eine kontrollierte Studie, die die neonatale BCG-Impfung vorenthält, nicht ethisch wäre. Es ist jedoch ungewiss, wie lange die unspezifische Schutzwirkung von BCG anhält und ob diese durch eine weitere Injektion von BCG im zweiten Lebensjahr aufrechterhalten werden könnte. In Guinea-Bissau läuft derzeit ein großer Versuch, um diese Möglichkeit zu untersuchen, wobei die Sterblichkeit der wichtigste Endpunkt ist. Die aktuelle Studie hat diese Gelegenheit genutzt, um zu untersuchen, ob eine Wiederholungsimpfung mit BCG eine Schutzwirkung gegen Malaria hat oder nicht.

Zielsetzung

Das primäre Ziel der Studie war festzustellen, ob eine erneute Impfung mit BCG die Morbidität durch Malaria bei kleinen Kindern verringert.

Studienbereich

Die Studie wurde innerhalb des vom Bandim Health Project abgedeckten Gebiets in Bissau, der Hauptstadt von Guinea-Bissau, Westafrika, durchgeführt. Das Untersuchungsgebiet in den Vororten von Bissau hat eine Bevölkerung von etwa 70.000, die unter demografischer Überwachung stehen. In 3 Gesundheitszentren in der Umgebung werden routinemäßige Impfungen für Säuglinge durchgeführt; Babys, die im nationalen Krankenhaus entbinden, erhalten BCG, bevor sie das Krankenhaus verlassen. Die Gesamtabdeckung mit BCG ist hoch (> 95 %).

Studienpopulation

Alle im Studiengebiet ansässigen Säuglinge kamen für die Aufnahme in die Hauptstudie zur Wiederimpfung mit BCG infrage. Kinder wurden in der Zeit von Januar bis Oktober 2003 im Alter von 19 Monaten für die Malaria-Unterstudie rekrutiert, als sie eine erneute BCG-Impfung erhalten sollten oder als Kontrolle bleiben sollten. Für die Aufnahme in die Malaria-Unterstudie wurde eine separate, schriftliche und informierte Zustimmung eingeholt.

Studienablauf.

Im Alter von 19 Monaten wurden Kinder, deren Eltern zugestimmt hatten, zufällig einer BCG-Auffrischungsimpfung oder einer Kontrolle zugeteilt und in die Malariastudie aufgenommen. Da BCG eine Narbe hinterlässt, war es nicht möglich, eine Doppelblindstudie durchzuführen. Das Außendienstpersonal, das die Patienten auf klinische Malariaattacken untersuchte, war sich jedoch der der Studie zugrunde liegenden Hypothese nicht bewusst, und Blutausstriche wurden ohne Wissen der Studiengruppe einer Person gelesen.

Die Prävalenz von Malaria bei Kindern in den beiden Gruppen wurde durch eine Kombination aus aktiver und passiver Überwachung bestimmt. Jedes Kind in der Studie, das sich in einer der Apotheken im Studiengebiet oder im nationalen Krankenhaus mit einer auf Malaria hinweisenden Krankheit vorstellte, wurde auf eine mögliche Malaria untersucht. Bei Fieber oder erhöhter Achseltemperatur (> 37,5 Grad Celsius) in der Vorgeschichte wurden Blutausstriche gemacht und der Hämoglobinwert gemessen. Kinder, bei denen Malaria festgestellt wurde, wurden mit Chloroquin behandelt, was zum Zeitpunkt der Studie die Erstbehandlung war. Zusätzlich zur passiven Überwachung wurden zu Beginn und am Ende der Malaria-Übertragungssaison zwei Querschnittserhebungen aller Kinder in der Studie durchgeführt, während denen Blutausstriche genommen und das Hämoglobin gemessen wurden. Die Qualitätskontrolle für das Ablesen von Blutausstrichen wurde von Mitarbeitern der MRC Laboratories, Gambia, durchgeführt.

Einige der Studienkinder mit klinischer Malaria wurden in eine separate Fall-Kontroll-Studie zu Risiken für Malaria aufgenommen.

Endpunkt der Studie

Der primäre Endpunkt der Studie war das Auftreten von Malaria bei Kindern in den beiden Studiengruppen. Malaria wurde definiert als das Vorhandensein von (a) Fieber oder Fieber in der Vorgeschichte, (b) keine andere offensichtliche Ursache für das Fieber und (c) das Vorhandensein einer asexuellen Plasmodium falciparum-Parasitämie jeglicher Dichte. Für eine zweite Definition wurde eine Parasitendichte von 5.000 Parasiten pro ul oder >, der geschätzten Fieberschwelle für das Untersuchungsgebiet, benötigt.

Stichprobengröße

Auf der Grundlage früherer Erfahrungen im Untersuchungsgebiet wurde geschätzt, dass die Malariainzidenz bei Kindern in der Kontrollgruppe während der Malariaübertragungssaison etwa 0,3 Anfälle betragen würde. Auf dieser Grundlage hätte eine Studie mit 600 Kindern in jedem Arm eine Aussagekraft von 80 % auf dem Signifikanzniveau von 5 %, um eine Verringerung der Malariainzidenz um 25 % bei den Kindern festzustellen, die BCG erhielten. Eine Studie dieser Größe hätte eine Aussagekraft von 80 %, um bei der abschließenden Querschnittserhebung eine Verringerung der Prävalenz von Parasitämie um 22 % zu erkennen, wenn man von einer Prävalenz von 35 % asexueller P. falciparum-Parasitämie im Kontrollarm ausgeht, eine Annahme, die auf der Ergebnisse einer früheren Umfrage.

Überwachung

Ein Data Safety and Monitoring Board (DSMB) überwachte die Studie und genehmigte den Analyseplan, bevor der Studiencode gebrochen wurde. Überwachungsbesuche wurden von Wissenschaftlern aus dem Vereinigten Königreich und aus Gambia durchgeführt.