Пиоглитазон при гепатите С

ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ:

Хронический гепатит С является ведущей причиной цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы в США и наиболее частой причиной трансплантации печени. Лечение хронического гепатита С остается проблематичным и неудовлетворительным. Несколько факторов влияют на ответ на лечение, наиболее важным из которых является генотип вируса гепатита С (ВГС) (устойчивый вирусологический ответ/УВО наблюдается у 40-45% по сравнению с 75-80% при использовании комбинированной терапии пегилированным интерфероном + рибавирином генотипа 1 по сравнению с 2/3). Недавно было показано, что наличие стеатоза печени является важным предиктором прогрессирования заболевания, а также ответа на противовирусную терапию, особенно у пациентов с инфекцией генотипа 1. Механизмы стеатоза печени при ВГС многофакторны; наличие резистентности к инсулину (ИР), по-видимому, является ключевым фактором, особенно при генотипе 1 (метаболический стеатоз), подобно тому, что наблюдается у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). В то время как метаболический стеатоз, по-видимому, является фактором резистентности к противовирусной терапии, вирусный стеатоз (прямой вирусный индуцированный, как при генотипе 3) уменьшается у тех, кто достигает УВО. Недавно мы также наблюдали, что ИР распространена при инфекции ВГС 1 типа даже при низком ИМТ и присутствует даже у пациентов с нестеатозным гепатитом С, что предполагает прямое влияние вирусной инфекции на чувствительность к инсулину и что ИР может предшествовать стеатозу печени. Мы предполагаем, что у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 терапия, направленная на улучшение чувствительности к инсулину в сочетании со стандартной противовирусной терапией, может не только уменьшить резистентность к инсулину при гепатите С, но и уменьшить стеатоз печени, снизить экспрессию провоспалительных цитокинов и уменьшить окислительный стресс. тем самым предотвращая прогрессирование заболевания. Кроме того, мы также предполагаем, что улучшение ИР и стеатоза печени также может привести к улучшению вирусологического ответа на противовирусную терапию.

В этом исследовании представлена ​​новая концепция использования тиазолидиндионового агента, сенсибилизирующего инсулин, пиоглитазона для улучшения чувствительности к инсулину, уменьшения стеатоза печени и, возможно, повышения скорости вирусологического ответа при применении в сочетании со стандартной противовирусной терапией у пациентов, ранее не получавших лечения, с инфекцией генотипа 1. Наши основные цели — изучить влияние пиоглитазона на чувствительность к инсулину и стеатоз печени в дополнение к его влиянию на УВО, а также подтвердить безопасность пиоглитазона у пациентов с гепатитом С. Насколько нам известно, это первое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. агента, сенсибилизирующего к инсулину, в лечении пациентов с хроническим гепатитом С. Мы надеемся, что результаты этого исследования прольют новый свет на механизмы, связанные с патогенезом гепатита С, и приведут к новым и эффективным методам лечения этого очень важное заболевание.

Инсулинорезистентность (ИР), ключевой фактор развития стеатоза, часто встречается у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). В некоторых исследованиях у пациентов с инфекцией генотипа 1 ИР отмечалась у 80% пациентов. У пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) с признаками неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) роль ИР, приводящая к снижению окисления жирных кислот, увеличению продукции провоспалительных цитокинов и усилению окислительного стресса, была предложена как важный фактор. Механизм, приводящий к стеатозу и последующему повреждению клеток печени. Недавно была подчеркнута связь между стеатозом и фиброзом печени при HCV-инфекции, сходная с таковой, описанной у пациентов с НАЖБП. В то время как ИР и стеатоз печени являются частыми симптомами у пациентов с ВГС-инфекцией, частота последней составляет от 40% до 70%, а различные генотипы ВГС обусловливают различные риски стеатоза; у пациентов с инфекцией генотипа 3 наблюдается большая степень стеатоза по сравнению с другими. Как и у пациентов с НАЖБП, у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1, наблюдается взаимосвязь между индексом массы тела (ИМТ) и риском стеатоза. Однако у 30% пациентов с ВГС-инфекцией и стеатозом печени другие факторы риска стеатоза не выявляются. Предварительные данные исследователей покажут, что даже у инфицированных ВГС лиц с низким ИМТ и отсутствием стеатоза имеется ИР и риск стеатоза повышен при прямом сравнении с пациентами с НАЖБП. Недавние данные также свидетельствуют о том, что наличие стеатоза печени является независимым предиктором сниженного ответа на противовирусную терапию даже при контроле генотипа. Это особенно важно для пациентов с инфекцией 1 типа.

Исследователи предполагают, что у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 лечение противовирусной терапией будет иметь частичный эффект на снижение резистентности к инсулину (ИР) и стеатоза, и это усиливается добавлением агента тиазолидиндиона (ТЗД), сенсибилизирующего к инсулину (ТЗД), такого как пиоглитазон, к схема лечения. Исследователи также предполагают, что частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) будет выше в группе, получавшей противовирусный режим + пиоглитазон, по сравнению с пациентами, получающими только противовирусную терапию.

Конкретные цели следователей заключаются в следующем:

1. Оценить улучшение чувствительности к инсулину у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, ранее не получавших лечения, получавших стандартную противовирусную терапию + пиоглитазон или плацебо.
2. Оценить улучшение стеатоза печени у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, ранее не получавших лечения, после лечения стандартной противовирусной терапией + пиоглитазон или плацебо.
3. Оценить показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО) среди пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, ранее не получавших лечения, получавших стандартную противовирусную терапию + пиоглитазон, по сравнению со стандартной противовирусной терапией + плацебо.

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Обзор:

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пиоглитазона, назначаемого в сочетании со стандартной противовирусной терапией для лечения пациентов с гепатитом С, инфицированным генотипом 1, которые ранее не получали лечения. Мы определим скорость улучшения оценки модели гомеостаза инсулинорезистентности (HOMA-IR) и стеатоза печени после 48 недель терапии по сравнению с исходным уровнем, а также определяем скорость УВО в двух группах лечения. Кроме того, мы также оценим безопасность пиоглитазона у пациентов с хроническим гепатитом С.

Всем подходящим пациентам будет проведена чрескожная биопсия печени в течение 6 месяцев после включения в исследование для оценки тяжести гепатита С, стеатоза и признаков стеатогепатита патологоанатомом исследования. Период в 6 месяцев до включения был выбран для того, чтобы иметь более свежее представление о степени стеатоза и гистологической тяжести гепатита С, поскольку влияние терапии на эти гистологические признаки является одной из важных целей этого исследования. Значение индекса HOMA > 2,0 было выбрано для определения ИР в этом исследовании (см. ниже: Критерии включения), поскольку это значение считается ненормальным и свидетельствует о сниженной чувствительности к инсулину. Гистологическая тяжесть хронического гепатита С будет определяться с использованием модифицированной системы оценки индекса гистологической активности (HAI) Исхака для классификации и определения стадии хронического вирусного гепатита, а оценка стеатоза и стеатогепатита будет проводиться с использованием системы оценки, которая в настоящее время используется в NIH. финансируемое исследование Virahep-C, участником которого в настоящее время является PI.

В настоящее время у нас есть утвержденный IRB протокол в Мичиганском университете для сбора образца ткани печени во время биопсии печени у всех пациентов с гепатитом С и НАЖБП для изучения экспрессии генов жира. Мы будем собирать образцы у пациентов, рассматриваемых для этого исследования, которым проводится биопсия печени при первоначальном обследовании. Мы также будем собирать аналогичные образцы во время повторных биопсий печени в этом исследовании. Это даст нам уникальную возможность изучить влияние пиоглитазона на экспрессию генов, связанных с жиром, и его связь с ответами, изучаемыми в этом исследовании (изменения ИР и стеатоза и вирусологического ответа на терапию).

Учитывая, что это пилотное исследование пиоглитазона у пациентов с гепатитом С, а потенциальная гепатотоксичность этого препарата при гепатите С недостаточно известна из-за ограниченности имеющихся данных, мы планируем включить в исследование пациентов, ранее не получавших лечения, с признаками по крайней мере некоторого фиброза. биопсия печени (минимальная оценка фиброза по Ishak 1), хотя у нас нет оснований ожидать какого-либо значительного лекарственного поражения печени при применении этого препарата. Пациенты с признаками цирроза при биопсии печени (5 и 6 баллов фиброза по Ishak) будут исключены, поскольку сам цирроз может быть связан с ИР и, таким образом, искажать результаты. Хотя мы не ожидаем увеличения гепатотоксичности из-за пиоглитазона у пациентов с гепатитом С в целом, в настоящее время неизвестно, увеличивает ли цирроз потенциальный риск.

Точно так же мы также планируем исключить пациентов с установленным сахарным диабетом (СД), чтобы свести к минимуму любую предвзятость, особенно потому, что терапия интерфероном сама по себе может влиять на толерантность к глюкозе и может привести к трудностям контроля у пациентов с ранее существовавшим диабетом. В нашей популяции пациентов с гепатитом С, хотя распространенность СД составляет менее 15%, добавление пациентов с диабетом также может запутать анализ, если мы не стратифицируем рандомизацию на основе наличия или отсутствия СД и поскольку это пилотное исследование с ограниченным размером выборки. , мы решили исключить диабетиков. Другим фактором будет коррекция влияния агентов, контролирующих уровень глюкозы, на чувствительность к инсулину во время исследования.

Все подходящие пациенты, которые заинтересованы в исследовании, будут регулярно приглашаться в GCRC для оценки исследования. Во время этих посещений будет проведен краткий медицинский осмотр, а кровь будет собрана и сохранена для будущих исследовательских целей. В настоящее время стандартным лечением пациентов с хроническим гепатитом С с инфекцией генотипа 1 является комбинация пегилированного интерферона и рибавирина в течение 48 недель. Ответ на лечение определяется следующим образом:

• Устойчивый вирусологический ответ (УВО) - неопределяемая РНК ВГС в сыворотке во время терапии и через 24 недели наблюдения;
• Рецидив - неопределяемая РНК ВГС в сыворотке во время и в конце лечения и повторное появление РНК после прекращения терапии; мы ожидаем, что рецидив после прекращения лечения возникнет менее чем у 15% пациентов с первоначальным ответом;
• Non-Responder — наличие РНК HCV в сыворотке крови в конце терапии и во время последующего наблюдения.

Хотя пациенты с генотипом 1, у которых выявляется РНК ВГС через 24 недели терапии, обычно помечаются как не отвечающие на лечение, и лечение прекращается в клинической практике, все пациенты в этом исследовании завершат 48-недельный курс лечения, за исключением случаев, когда режим должен быть прекращен из-за побочные эффекты или предпочтения пациента. Это связано с потенциальными положительными эффектами терапии (добавление пиоглитазона к противовирусной терапии) на ИР и стеатоз печени и, возможно, даже на фиброз даже среди неответивших на вирусы при лечении в течение 48 недель.

После завершения лечения всем пациентам будет предложено прийти в GCRC через 12 недель после окончания лечения для повторной биопсии печени. Общее последующее наблюдение после прекращения лечения составит 24 недели для всех пациентов.

Популяция пациентов:

Все подходящие взрослые пациенты с компенсированным заболеванием печени из-за хронической инфекции ВГС и инфекции генотипа 1, которые ранее не получали лечения, будут включены в исследование. В это исследование будут вовлечены все расовые и этнические группы. Пациенты с циррозом и декомпенсированным заболеванием печени и любые пациенты, которым биопсия печени противопоказана, будут исключены. Раса (афроамериканец/черный, неиспаноязычный белый или другой) будет назначена на основе информации, предоставленной пациентом. Он отражает признание человека в обществе. Это присвоение расы / этнической принадлежности будет похоже на то, что практикуется государственными учреждениями, включая Бюро переписи населения США и Центр по контролю за заболеваниями. Перед включением в исследование все пациенты подпишут одобренную IRB форму согласия, соответствующую требованиям HIPAA.