Pioglitazon vid hepatit C

FORSKNINGSPLAN:

Kronisk hepatit C är en ledande orsak till cirros och hepatocellulärt karcinom i USA och är den vanligaste orsaken till levertransplantation. Behandling av kronisk hepatit C är fortfarande problematisk och otillfredsställande. Flera faktorer påverkar svaret på behandlingen, framför allt genotypen för hepatit C-virus (HCV) (ihållande virologiskt svar/SVR ses hos 40-45 % vs. 75-80 % med användning av pegylerad IFN + ribavirin kombinationsterapi genotyp 1 vs. 2/3). På senare tid har närvaron av leversteatos visat sig vara en viktig prediktor för sjukdomsprogression och även svar på antiviral terapi, särskilt hos patienter med genotyp 1-infektion. Mekanismerna för leversteatos i HCV är multifaktoriella; förekomsten av insulinresistens (IR) verkar vara en nyckelfaktor, särskilt vid genotyp 1 (metabolisk steatos) liknande den som ses hos patienter med icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD). Medan metabolisk steatos verkar vara en faktor för resistens mot antiviral terapi, reduceras viral steatos (direkt viral inducerad som i genotyp 3) hos dem som uppnår en SVR. Vi observerade nyligen också att IR är vanligt vid typ 1 HCV-infektion även vid låga BMI och är närvarande även hos icke-steatotiska hepatit C-patienter, vilket tyder på en direkt effekt av virusinfektion på insulinkänslighet och att IR kan föregå leversteatos. Vi antar att hos patienter med HCV genotyp 1-infektion kan terapi som syftar till att förbättra insulinkänsligheten i kombination med standard antiviral terapi inte bara minska insulinresistensen vid hepatit C utan också förbättra leversteatos, minska uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner och minska oxidativ stress och förhindrar därmed sjukdomsprogression. Dessutom antar vi också att förbättring av IR och leversteatos också kan resultera i förbättrat virologiskt svar på antiviral terapi.

Denna studie introducerar ett nytt koncept för att använda det insulinsensibiliserande tiazolidindionmedlet pioglitazon för att förbättra insulinkänsligheten, förbättra leversteatos och möjligen resultera i en högre grad av virologisk respons när den ges i kombination med standard antiviral behandling till behandlingsnaiva patienter med genotyp 1-infektion. Våra huvudsakliga mål är att studera effekten av pioglitazon på insulinkänslighet och leversteatos utöver dess effekt på SVR tillsammans med att bekräfta säkerheten för pioglitazon hos patienter med hepatit C. Såvitt vi vet är detta den första randomiserade, placebokontrollerade studien av ett insulinsensibiliserande medel vid behandling av patienter med kronisk hepatit C. Vi hoppas att resultaten i denna studie kommer att kasta nytt ljus över mekanismerna förknippade med patogenesen av hepatit C och leda till nya och effektiva behandlingar för att hantera just denna viktig sjukdom.

Insulinresistens (IR), en nyckelfaktor i utvecklingen av steatos, är ett vanligt fynd hos patienter med hepatit C-virus (HCV)-infektion. Hos patienter med genotyp 1-infektion har IR noterats hos upp till 80 % av patienterna i vissa studier. Hos patienter med icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) som har tecken på icke-alkoholisk steatohepatit (NASH), hade rollen av IR som leder till minskad fettsyraoxidation, ökad produktion av pro-inflammatoriska cytokiner och ökad oxidativ stress föreslagits som en viktig mekanism som leder till steatos och efterföljande levercellsskada. Nyligen har ett samband mellan steatos och leverfibros betonats vid HCV-infektion, liknande det som beskrivs hos patienter med NAFLD. Medan IR och leversteatos är vanliga fynd hos patienter med HCV-infektion, ger den senare med prevalensfrekvenser på 40 % till 70 % och olika HCV-genotyper distinkta risker för steatos; en högre grad av steatos ses hos patienter med genotyp 3-infektion jämfört med andra. I likhet med det som ses hos patienter med NAFLD visar patienter infekterade med genotyp 1 HCV ett samband mellan body mass index (BMI) och risk för steatos. Hos upp till 30 % av patienterna med HCV-infektion och leversteatos kan dock inga andra riskfaktorer för steatos identifieras. Utredarnas preliminära data kommer att visa att även hos HCV-infekterade individer med lågt BMI och ingen steatos finns det IR och risken för steatos är ökad direkt jämfört med NAFLD-patienter. Nya data tyder också på att förekomsten av leversteatos är en oberoende prediktor för minskat svar på antiviral terapi även vid kontroll av genotyp. Detta är särskilt viktigt för patienter med typ 1-infektion.

Utredarna antar att hos patienter med HCV genotyp 1-infektion kommer behandling med antiviral terapi att ha en partiell effekt på att minska insulinresistens (IR) och steatos, och detta förstärks genom tillsats av ett insulinsensibiliserande tiazolidindion (TZD) medel som pioglitazon till behandlingsregimen. Utredarna antar också att frekvensen av ihållande virologiskt svar (SVR) kommer att vara högre i gruppen som behandlats med antiviral regim + pioglitazon jämfört med patienter som får enbart antiviral terapi.

Utredarnas specifika syften är följande:

1. Att bedöma förbättringen av insulinkänslighet hos patienter med behandlingsnaiva genotyp 1 kronisk hepatit C behandlade med standard antiviral terapi + pioglitazon eller placebo
2. Att bedöma förbättringen av leversteatos hos patienter med behandlingsnaiva genotyp 1 kronisk hepatit C efter behandling med standard antiviral terapi + pioglitazon eller placebo
3. Att bedöma frekvensen av ihållande virologiskt svar (SVR) bland patienter med behandlingsnaiva genotyp 1 kronisk hepatit C behandlade med standard antiviral terapi + pioglitazon jämfört med standard antiviral terapi + placebo

KLINISK STUDIEDESIGN OCH METODER

Översikt:

Detta är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av pioglitazon givet i kombination med standard antiviral behandling för behandling av genotyp 1-infekterade hepatit C-patienter som är behandlingsnaiva. Vi kommer att bestämma graden av förbättring i homeostasmodellbedömning av insulinresistens (HOMA-IR) och leversteatos efter 48 veckors terapi jämfört med baslinjen tillsammans med bestämning av SVR-hastigheten i de två behandlingsgrupperna. Dessutom kommer vi också att utvärdera säkerheten för pioglitazon hos patienter med kronisk hepatit C-infektion.

Alla berättigade patienter kommer att ha genomgått en perkutan leverbiopsi inom 6 månader efter inskrivningen för att bedöma svårighetsgraden av hepatit C, steatos och egenskaperna hos steatohepatit av studiepatologen. En period på 6 månader före inskrivningen valdes för att få en nyare representation av graden av steatos och histologisk svårighetsgrad av hepatit C eftersom effekten av terapi på dessa histologiska egenskaper är ett av de viktiga syftena i denna studie. Ett HOMA-indexvärde på > 2,0 valdes för att definiera IR i denna studie (se nedan: Inklusionskriterier) eftersom detta värde anses onormalt och tyder på minskad insulinkänslighet. Histologisk svårighetsgrad av kronisk hepatit C kommer att göras med hjälp av det modifierade histologiska aktivitetsindex (HAI) poängsystemet av Ishak för att gradera och iscensätta kronisk viral hepatit och att för steatos och steatohepatit kommer att göras med det poängsystem som för närvarande används i NIH -finansierad Virahep-C-studie, som PI för närvarande är medlem.

Vi har för närvarande ett IRB-godkänt protokoll vid University of Michigan för att samla in ett prov av levervävnad vid tidpunkten för leverbiopsi hos alla patienter med hepatit C och NAFLD för att studera fettgenuttryck. Vi kommer att samla in prover på patienter som övervägs för denna studie och som genomgår en leverbiopsi vid den första utvärderingen. Vi kommer också att samla in liknande prover vid tidpunkten för upprepade leverbiopsier i denna studie. Detta kommer att ge oss en unik möjlighet att studera effekten av pioglitazon på fettrelaterat genuttryck och dess förhållande till svar som studeras i denna studie (förändringar i IR och steatos och virologiskt svar på terapi).

Med tanke på att detta är en pilotstudie av pioglitazon hos patienter med hepatit C och den potentiella hepatotoxiciteten för detta läkemedel vid hepatit C inte är välkänd på grund av begränsade tillgängliga data, planerar vi att registrera behandlingsnaiva patienter med tecken på åtminstone viss fibros på leverbiopsi (minst Ishak fibros-poäng på 1) även om vi inte har någon anledning att förvänta oss någon signifikant läkemedelsinducerad leverskada med detta läkemedel. Patienter med tecken på cirros vid leverbiopsi (Ishak fibros-poäng 5 och 6) kommer att exkluderas eftersom cirros i sig kan associeras med IR och därigenom påverka resultaten. Även om vi inte förväntar oss att se någon ökad levertoxicitet på grund av pioglitazon hos patienter med hepatit C i allmänhet, är det för närvarande okänt om cirros ökar den potentiella risken.

På samma sätt planerar vi också att utesluta patienter med känd diabetes mellitus (DM) för att minimera eventuella bias, särskilt eftersom interferonterapi i sig kan påverka glukostoleransen och kan leda till svår kontroll hos patienter med redan existerande diabetes. I vår patientpopulation med hepatit C, även om prevalensen av DM är mindre än 15 %, kan tillägget av diabetespatienter också förvirra analysen om vi inte stratifierar randomisering baserat på närvaro eller frånvaro av DM och eftersom detta är en pilotstudie med en begränsad urvalsstorlek , bestämde vi oss för att utesluta diabetiker. En annan faktor skulle vara att korrigera inverkan av glukoskontrollerande medel på insulinkänsligheten under studien.

Alla berättigade patienter som är intresserade av studien kommer att bjudas in att komma till GCRC med jämna mellanrum för studiebedömning. Under dessa besök kommer en kort fysisk undersökning att göras och blod kommer att samlas in och förvaras för framtida forskningsändamål. Den nuvarande standardbehandlingen för patienter med kronisk hepatit C med genotyp 1-infektion är en kombination av pegylerat interferon och ribavirin i 48 veckor. Behandlingssvaret definieras enligt följande:

• Sustained Virological Responder (SVR) - odetekterbart HCV RNA i serum under terapi och vid 24 veckors uppföljning;
• Återfall - odetekterbart HCV-RNA i serum under och slutet av behandlingen och återuppträdande av RNA när terapin avbryts; vi förväntar oss att mindre än 15 % av de som initialt svarar kommer att återfalla efter avslutad behandling;
• Non-Responder - förekomst av HCV RNA i serum vid slutet av behandlingen och under uppföljning.

Även om patienter med genotyp 1 som har detekterbart HCV RNA vid 24 veckors behandling vanligtvis märks som icke-svarare och behandlingen avbryts i klinisk praxis, kommer alla patienter i denna studie att fullfölja 48 veckors behandling om inte kuren måste avbrytas p.g.a. biverkningar eller patientens preferenser. Detta beror på potentiella fördelaktiga effekter av terapi (tillägg av pioglitazon till antiviral terapi) på IR och leversteatos och möjligen till och med fibros även bland virala icke-svarare vid behandling i 48 veckor.

När behandlingen är avslutad kommer alla patienter att uppmanas att komma till GCRC 12 veckor efter avslutad behandling för att genomgå en upprepad leverbiopsi. Total uppföljning efter avslutad behandling kommer att vara 24 veckor hos alla patienter.

Patientpopulation:

Alla kvalificerade vuxna patienter med kompenserad leversjukdom på grund av kronisk infektion med HCV och genotyp 1-infektion som är behandlingsnaiva kommer att inkluderas i studien. Alla ras- och etniska grupper kommer att rekryteras till denna studie. Patienter med cirros och dekompenserad leversjukdom och alla patienter, hos vilka en leverbiopsi är kontraindicerad, kommer att uteslutas. Ras (afroamerikansk/svart eller icke-spansktalande vit eller annan) kommer att tilldelas baserat på den information som patienten ger. Det speglar individens erkännande i samhället. Denna tilldelning av ras/etnicitet kommer att likna den som praktiseras av statliga myndigheter inklusive U.S. Census Bureau och Center for Disease Control. Alla patienter kommer att underteckna ett IRB-godkänt HIPAA-kompatibelt samtyckesformulär innan de registreras i studien.