Pioglitazon bei Hepatitis C

FORSCHUNGSPLAN:

Chronische Hepatitis C ist eine der Hauptursachen für Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom in den USA und die häufigste Ursache für eine Lebertransplantation. Die Behandlung der chronischen Hepatitis C bleibt problematisch und unbefriedigend. Mehrere Faktoren beeinflussen das Ansprechen auf die Behandlung, am wichtigsten ist der Genotyp des Hepatitis-C-Virus (HCV) (anhaltende virologische Reaktion/SVR beobachtet bei 40–45 % vs. 75–80 % bei Kombinationstherapie mit pegyliertem IFN + Ribavirin, Genotyp 1 vs. 2/3). Kürzlich wurde gezeigt, dass das Vorliegen einer Lebersteatose ein wichtiger Prädiktor für das Fortschreiten der Erkrankung und auch für das Ansprechen auf eine antivirale Therapie ist, insbesondere bei Patienten mit einer Genotyp-1-Infektion. Die Mechanismen der Lebersteatose bei HCV sind multifaktoriell; Das Vorhandensein einer Insulinresistenz (IR) scheint insbesondere beim Genotyp 1 (metabolische Steatose) ein Schlüsselfaktor zu sein, ähnlich wie bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD). Während metabolische Steatose ein Faktor für die Resistenz gegen eine antivirale Therapie zu sein scheint, ist die virale Steatose (direkt viral induzierte wie bei Genotyp 3) bei Patienten, die eine SVR erreichen, reduziert. Wir haben kürzlich auch beobachtet, dass IR bei HCV-Typ-1-Infektionen selbst bei niedrigen BMIs häufig vorkommt und sogar bei nicht-steatotischen Hepatitis-C-Patienten vorhanden ist, was auf einen direkten Effekt einer Virusinfektion auf die Insulinsensitivität hindeutet und darauf hindeutet, dass IR einer Lebersteatose vorausgehen kann. Wir gehen davon aus, dass bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion eine Therapie zur Verbesserung der Insulinsensitivität in Verbindung mit einer antiviralen Standardtherapie nicht nur die Insulinresistenz bei Hepatitis C verringern, sondern auch die Lebersteatose verbessern, die Expression proinflammatorischer Zytokine verringern und oxidativen Stress reduzieren kann Dadurch wird das Fortschreiten der Krankheit verhindert. Darüber hinaus gehen wir davon aus, dass eine Verbesserung der IR und der Lebersteatose auch zu einer verbesserten virologischen Reaktion auf eine antivirale Therapie führen kann.

Diese Studie stellt ein neuartiges Konzept zur Verwendung des insulinsensibilisierenden Thiazolidindion-Wirkstoffs Pioglitazon vor, um die Insulinsensitivität zu verbessern, die Lebersteatose zu verbessern und möglicherweise zu einer höheren Rate an virologischem Ansprechen zu führen, wenn es in Verbindung mit einer antiviralen Standardtherapie bei behandlungsnaiven Patienten mit Genotyp-1-Infektion verabreicht wird. Unsere Hauptziele sind die Untersuchung der Wirkung von Pioglitazon auf die Insulinsensitivität und Lebersteatose zusätzlich zu seiner Wirkung auf die SVR sowie die Bestätigung der Sicherheit von Pioglitazon bei Patienten mit Hepatitis C. Nach unserem Kenntnisstand ist dies die erste randomisierte, placebokontrollierte Studie eines Insulin-Sensibilisierungsmittels bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C. Wir hoffen, dass die Ergebnisse dieser Studie neues Licht auf die Mechanismen werfen werden, die mit der Pathogenese von Hepatitis C verbunden sind, und zu neuen und wirksamen Behandlungen bei der Behandlung dieser Krankheit führen werden wichtige Krankheit.

Insulinresistenz (IR), ein Schlüsselfaktor bei der Entwicklung einer Steatose, ist ein häufiger Befund bei Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Bei Patienten mit Genotyp-1-Infektion wurde in einigen Studien bei bis zu 80 % der Patienten eine IR festgestellt. Bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD), die Anzeichen einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) aufweisen, wurde die Rolle von IR, die zu einer verringerten Fettsäureoxidation, einer erhöhten Produktion entzündungsfördernder Zytokine und einem erhöhten oxidativen Stress führt, als wichtig angesehen Mechanismus, der zu Steatose und anschließender Schädigung der Leberzellen führt. Kürzlich wurde ein Zusammenhang zwischen Steatose und Leberfibrose bei HCV-Infektionen hervorgehoben, ähnlich dem, der bei Patienten mit NAFLD beschrieben wurde. Während IR und Lebersteatose häufige Befunde bei Patienten mit HCV-Infektion sind, birgt letztere mit Prävalenzraten von 40 % bis 70 % und unterschiedlichen HCV-Genotypen ein deutliches Risiko für Steatose; Bei Patienten mit Genotyp-3-Infektion wird im Vergleich zu anderen ein höheres Maß an Steatose beobachtet. Ähnlich wie bei Patienten mit NAFLD zeigen Patienten, die mit HCV des Genotyps 1 infiziert sind, einen Zusammenhang zwischen dem Body-Mass-Index (BMI) und dem Risiko für Steatose. Bei bis zu 30 % der Patienten mit HCV-Infektion und Lebersteatose können jedoch keine anderen Risikofaktoren für eine Steatose identifiziert werden. Die vorläufigen Daten der Forscher werden zeigen, dass selbst bei HCV-infizierten Personen mit niedrigem BMI und keiner Steatose IR vorliegt und das Risiko für Steatose im direkten Vergleich zu NAFLD-Patienten erhöht ist. Aktuelle Daten deuten auch darauf hin, dass das Vorliegen einer Lebersteatose ein unabhängiger Prädiktor für eine verminderte Reaktion auf eine antivirale Therapie ist, selbst wenn der Genotyp kontrolliert wird. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit Typ-1-Infektion.

Die Forscher gehen davon aus, dass bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion die Behandlung mit einer antiviralen Therapie einen teilweisen Effekt auf die Verringerung der Insulinresistenz (IR) und der Steatose haben wird. Dies wird durch die Zugabe eines insulinsensibilisierenden Thiazolidindion (TZD)-Mittels wie Pioglitazon verstärkt das Behandlungsschema. Die Forscher gehen außerdem davon aus, dass die Rate der anhaltenden virologischen Reaktion (SVR) in der mit antiviralem Regime + Pioglitazon behandelten Gruppe höher sein wird als bei Patienten, die nur eine antivirale Therapie erhalten.

Die konkreten Ziele der Ermittler sind folgende:

1. Zur Beurteilung der Verbesserung der Insulinsensitivität bei Patienten mit therapienaiver chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, die mit einer antiviralen Standardtherapie + Pioglitazon oder Placebo behandelt wurden
2. Zur Beurteilung der Verbesserung der Lebersteatose bei Patienten mit therapienaiver chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 nach Behandlung mit antiviraler Standardtherapie + Pioglitazon oder Placebo
3. Zur Beurteilung der Raten des anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) bei Patienten mit therapienaiver chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, die mit einer antiviralen Standardtherapie + Pioglitazon behandelt wurden, im Vergleich zur antiviralen Standardtherapie + Placebo

KLINISCHES STUDIENDESIGN UND METHODEN

Überblick:

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Pioglitazon in Kombination mit einer antiviralen Standardtherapie zur Behandlung von mit Genotyp 1 infizierten Hepatitis-C-Patienten, die noch nicht vorbehandelt sind. Wir werden die Verbesserungsraten bei der Homöostase-Modellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR) und der Lebersteatose nach 48-wöchiger Therapie im Vergleich zum Ausgangswert bestimmen und gleichzeitig die SVR-Rate in den beiden Behandlungsgruppen bestimmen. Darüber hinaus werden wir auch die Sicherheit von Pioglitazon bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion bewerten.

Alle in Frage kommenden Patienten werden innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme einer perkutanen Leberbiopsie unterzogen, um den Schweregrad von Hepatitis C, Steatose und Merkmale der Steatohepatitis durch den Studienpathologen zu beurteilen. Um eine aktuellere Darstellung des Grads der Steatose und des histologischen Schweregrads der Hepatitis C zu erhalten, wurde ein Zeitraum von 6 Monaten vor der Einschreibung gewählt, da die Wirkung der Therapie auf diese histologischen Merkmale eines der wichtigen Ziele dieser Studie ist. Zur Definition von IR in dieser Studie wurde ein HOMA-Indexwert von > 2,0 ausgewählt (siehe unten: Einschlusskriterien), da dieser Wert als abnormal gilt und auf eine verminderte Insulinsensitivität hinweist. Der histologische Schweregrad der chronischen Hepatitis C wird mithilfe des modifizierten Bewertungssystems für den histologischen Aktivitätsindex (HAI) von Ishak zur Einstufung und Einstufung chronischer Virushepatitis ermittelt. Für Steatose und Steatohepatitis wird das Bewertungssystem verwendet, das derzeit im NIH verwendet wird -finanzierte Virahep-C-Studie, an der das PI derzeit beteiligt ist.

Derzeit verfügen wir an der University of Michigan über ein vom IRB genehmigtes Protokoll zur Entnahme einer Lebergewebeprobe zum Zeitpunkt der Leberbiopsie bei allen Patienten mit Hepatitis C und NAFLD, um die Genexpression im Fettgewebe zu untersuchen. Wir werden Proben von Patienten sammeln, die für diese Studie in Betracht gezogen werden und die sich bei der Erstuntersuchung einer Leberbiopsie unterziehen. Wir werden in dieser Studie auch ähnliche Proben zum Zeitpunkt wiederholter Leberbiopsien sammeln. Dies gibt uns die einmalige Gelegenheit, die Wirkung von Pioglitazon auf die fettbezogene Genexpression und ihre Beziehung zu den in dieser Studie untersuchten Reaktionen (Veränderungen bei IR und Steatose sowie virologische Reaktion auf die Therapie) zu untersuchen.

Da es sich um eine Pilotstudie zu Pioglitazon bei Patienten mit Hepatitis C handelt und die potenzielle Hepatotoxizität dieses Arzneimittels bei Hepatitis C aufgrund der begrenzten verfügbaren Daten nicht genau bekannt ist, planen wir die Aufnahme therapienaiver Patienten mit Anzeichen zumindest einer gewissen Fibrose Leberbiopsie (ein Ishak-Fibrose-Score von mindestens 1), obwohl wir keinen Grund haben, mit diesem Medikament eine signifikante medikamenteninduzierte Leberschädigung zu erwarten. Patienten mit Anzeichen einer Leberzirrhose in der Leberbiopsie (Ishak-Fibrose-Score 5 und 6) werden ausgeschlossen, da die Leberzirrhose selbst mit IR assoziiert sein und dadurch die Ergebnisse verzerren kann. Obwohl wir bei Patienten mit Hepatitis C im Allgemeinen keine erhöhte Hepatotoxizität aufgrund von Pioglitazon erwarten, ist derzeit nicht bekannt, ob eine Leberzirrhose das potenzielle Risiko erhöht.

Ebenso planen wir, Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus (DM) auszuschließen, um etwaige Verzerrungen zu minimieren, insbesondere da die Interferontherapie selbst die Glukosetoleranz beeinträchtigen und bei Patienten mit bereits bestehendem Diabetes zu einer schwierigen Kontrolle führen kann. Obwohl die Prävalenz von DM bei unserer Hepatitis-C-Patientenpopulation weniger als 15 % beträgt, kann die Hinzufügung von Diabetikern die Analyse verfälschen, es sei denn, wir stratifizieren die Randomisierung basierend auf dem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von DM und da es sich um eine Pilotstudie mit einer begrenzten Stichprobengröße handelt , haben wir beschlossen, Diabetiker auszuschließen. Ein weiterer Faktor wäre die Korrektur des Einflusses von Glukosekontrollmitteln auf die Insulinsensitivität während der Studie.

Alle geeigneten Patienten, die an der Studie interessiert sind, werden in regelmäßigen Abständen zur Beurteilung der Studie zum GCRC eingeladen. Bei diesen Besuchen wird eine kurze körperliche Untersuchung durchgeführt und Blut gesammelt und für zukünftige Forschungszwecke aufbewahrt. Die derzeitige Standardbehandlung für Patienten mit chronischer Hepatitis C und Genotyp-1-Infektion ist eine Kombination aus pegyliertem Interferon und Ribavirin über 48 Wochen. Das Ansprechen auf die Behandlung ist wie folgt definiert:

• Sustained Virological Responder (SVR) – nicht nachweisbare HCV-RNA im Serum während der Therapie und nach 24 Wochen Nachbeobachtung;
• Rückfall – nicht nachweisbare HCV-RNA im Serum während und am Ende der Behandlung und erneutes Auftreten von RNA nach Beendigung der Therapie; Wir gehen davon aus, dass weniger als 15 % der Ersthelfer nach Absetzen der Behandlung einen Rückfall erleiden.
• Non-Responder – Vorhandensein von HCV-RNA im Serum am Ende der Therapie und während der Nachbeobachtung.

Obwohl Patienten mit Genotyp 1, die nach 24 Wochen der Therapie nachweisbare HCV-RNA aufweisen, in der Regel als Non-Responder eingestuft werden und die Behandlung in der klinischen Praxis abgebrochen wird, werden alle Patienten in dieser Studie 48 Wochen lang behandelt, es sei denn, die Behandlung muss aufgrund von abgebrochen werden Nebenwirkungen oder Patientenpräferenzen. Dies liegt an den möglichen positiven Auswirkungen der Therapie (Zusatz von Pioglitazon zur antiviralen Therapie) auf IR und Lebersteatose und möglicherweise sogar auf Fibrose, selbst bei Virus-Non-Respondern, wenn sie 48 Wochen lang behandelt werden.

Sobald die Behandlung abgeschlossen ist, werden alle Patienten 12 Wochen nach Behandlungsende zum GCRC eingeladen, um sich einer erneuten Leberbiopsie zu unterziehen. Die gesamte Nachbeobachtungszeit nach Beendigung der Behandlung beträgt bei allen Patienten 24 Wochen.

Patientenpopulation:

Alle geeigneten erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung aufgrund einer chronischen HCV-Infektion und einer Genotyp-1-Infektion, die noch nicht vorbehandelt sind, werden in die Studie aufgenommen. Alle Rassen und ethnischen Gruppen werden in diese Studie einbezogen. Patienten mit Leberzirrhose und dekompensierter Lebererkrankung sowie alle Patienten, bei denen eine Leberbiopsie kontraindiziert ist, werden ausgeschlossen. Die Rasse (Afroamerikaner/Schwarzer oder nicht-hispanischer Weißer oder andere) wird auf der Grundlage der vom Patienten gemachten Angaben zugewiesen. Es spiegelt die Anerkennung des Einzelnen in der Gemeinschaft wider. Diese Zuweisung von Rasse/ethnischer Zugehörigkeit wird derjenigen ähneln, die von Regierungsbehörden wie dem U.S. Census Bureau und dem Center for Disease Control praktiziert wird. Alle Patienten unterzeichnen vor der Aufnahme in die Studie ein vom IRB genehmigtes HIPAA-konformes Einverständnisformular.