Pioglitazona en la hepatitis C

PLAN DE INVESTIGACIÓN:

La hepatitis C crónica es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular en los EE. UU. y es la causa más común de trasplante de hígado. El tratamiento de la hepatitis C crónica sigue siendo problemático e insatisfactorio. Varios factores influyen en la respuesta al tratamiento, siendo el más importante el genotipo del virus de la hepatitis C (VHC) (respuesta virológica sostenida/RVS observada en el 40-45 % frente al 75-80 % con el tratamiento combinado de IFN pegilado + ribavirina genotipo 1 frente a 2/3). Recientemente, se ha demostrado que la presencia de esteatosis hepática es un predictor importante de la progresión de la enfermedad y también de la respuesta a la terapia antiviral, especialmente en pacientes con infección por el genotipo 1. Los mecanismos de la esteatosis hepática en el VHC son multifactoriales; la presencia de resistencia a la insulina (RI) parece ser un factor clave especialmente en el genotipo 1 (esteatosis metabólica) similar a la observada en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). Mientras que la esteatosis metabólica parece ser un factor en la resistencia a la terapia antiviral, la esteatosis viral (inducida viral directa como en el genotipo 3) se reduce en aquellos que logran una RVS. Recientemente también observamos que la RI es común en la infección por VHC tipo 1 incluso con IMC bajos y está presente incluso en pacientes con hepatitis C no esteatósica, lo que sugiere un efecto directo de la infección viral sobre la sensibilidad a la insulina y que la RI puede preceder a la esteatosis hepática. Presumimos que en pacientes con infección por VHC de genotipo 1, la terapia dirigida a mejorar la sensibilidad a la insulina junto con la terapia antiviral estándar puede no solo reducir la resistencia a la insulina en la hepatitis C, sino también mejorar la esteatosis hepática, disminuir la expresión de citoquinas proinflamatorias y reducir el estrés oxidativo. evitando así la progresión de la enfermedad. Además, también planteamos la hipótesis de que la mejora de la RI y la esteatosis hepática también puede dar lugar a una mejor respuesta virológica a la terapia antiviral.

Este estudio presenta un concepto novedoso de uso del agente tiazolidinediona pioglitazona sensibilizador de insulina para mejorar la sensibilidad a la insulina, mejorar la esteatosis hepática y posiblemente dar como resultado una mayor tasa de respuesta virológica cuando se administra junto con la terapia antiviral estándar en pacientes sin tratamiento previo con infección por genotipo 1. Nuestros objetivos principales son estudiar el efecto de la pioglitazona sobre la sensibilidad a la insulina y la esteatosis hepática además de su efecto sobre la RVS y confirmar la seguridad de la pioglitazona en pacientes con hepatitis C. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio aleatorizado controlado con placebo. de un agente sensibilizador a la insulina en el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica. Esperamos que los hallazgos de este estudio arrojen nueva luz sobre los mecanismos asociados con la patogénesis de la hepatitis C y conduzcan a tratamientos nuevos y efectivos en el manejo de esta misma enfermedad importante.

La resistencia a la insulina (RI), un factor clave en el desarrollo de la esteatosis, es un hallazgo común en pacientes con infección por el virus de la hepatitis C (VHC). En pacientes con infección por genotipo 1, se ha observado RI en hasta el 80 % de los pacientes en algunos estudios. En pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) que tienen evidencia de esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), el papel de la IR que conduce a una menor oxidación de ácidos grasos, una mayor producción de citocinas proinflamatorias y un mayor estrés oxidativo se había propuesto como un factor importante. mecanismo que conduce a la esteatosis y la subsiguiente lesión de las células hepáticas. Recientemente, se ha enfatizado una asociación entre esteatosis y fibrosis hepática en la infección por VHC, similar a la descrita en pacientes con NAFLD. Si bien la RI y la esteatosis hepática son hallazgos comunes en pacientes con infección por el VHC, esta última tiene tasas de prevalencia del 40 % al 70 % y los diferentes genotipos del VHC confieren distintos riesgos de esteatosis; se observa un mayor grado de esteatosis en pacientes con infección por genotipo 3 en comparación con otros. Similar a lo observado en pacientes con NAFLD, los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC muestran una relación entre el índice de masa corporal (IMC) y el riesgo de esteatosis. Sin embargo, hasta en el 30 % de los pacientes con infección por VHC y esteatosis hepática, no se pueden identificar otros factores de riesgo de esteatosis. Los datos preliminares de los investigadores mostrarán que incluso en personas infectadas por el VHC con un IMC bajo y sin esteatosis, hay RI y el riesgo de esteatosis aumenta cuando se compara directamente con los pacientes con NAFLD. Los datos recientes también sugieren que la presencia de esteatosis hepática es un predictor independiente de una menor respuesta a la terapia antiviral, incluso cuando se controla por el genotipo. Esto es especialmente importante en pacientes con infección tipo 1.

Los investigadores plantean la hipótesis de que en pacientes con infección por VHC de genotipo 1, el tratamiento con terapia antiviral tendrá un efecto parcial en la reducción de la resistencia a la insulina (RI) y la esteatosis y esto se ve reforzado por la adición de un agente de tiazolidinediona (TZD) sensibilizante a la insulina como la pioglitazona para el régimen de tratamiento. Los investigadores también plantean la hipótesis de que la tasa de respuesta virológica sostenida (SVR) será mayor en el grupo tratado con régimen antiviral + pioglitazona en comparación con los pacientes que reciben terapia antiviral sola.

Los objetivos específicos de los investigadores son los siguientes:

1. Evaluar la mejora de la sensibilidad a la insulina en pacientes con hepatitis C crónica de genotipo 1 sin tratamiento previo tratados con terapia antiviral estándar + pioglitazona o placebo
2. Evaluar la mejoría de la esteatosis hepática en pacientes con hepatitis C crónica genotipo 1 sin tratamiento previo tras tratamiento con terapia antiviral estándar + pioglitazona o placebo
3. Evaluar las tasas de respuesta virológica sostenida (SVR) entre pacientes con hepatitis C crónica de genotipo 1 sin tratamiento previo tratados con terapia antiviral estándar + pioglitazona en comparación con terapia antiviral estándar + placebo

DISEÑO Y MÉTODOS DEL ESTUDIO CLÍNICO

Descripción general:

Este es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de pioglitazona administrada en combinación con la terapia antiviral estándar para el tratamiento de pacientes con hepatitis C infectados con el genotipo 1 que no han recibido tratamiento previo. Determinaremos las tasas de mejora en la evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR) y la esteatosis hepática después de 48 semanas de tratamiento en comparación con el inicio junto con la determinación de la tasa de RVS en los dos grupos de tratamiento. Además, también evaluaremos la seguridad de pioglitazona en pacientes con infección crónica por hepatitis C.

Todos los pacientes elegibles se habrán sometido a una biopsia hepática percutánea dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción para evaluar la gravedad de la hepatitis C, la esteatosis y las características de la esteatohepatitis por parte del patólogo del estudio. Se seleccionó un período de 6 meses antes de la inscripción para tener una representación más reciente del grado de esteatosis y la gravedad histológica de la hepatitis C, ya que el efecto de la terapia en estas características histológicas es uno de los objetivos importantes de este estudio. Se seleccionó un valor de índice HOMA de > 2,0 para definir la IR en este estudio (ver a continuación: Criterios de inclusión) ya que este valor se considera anormal e indicativo de una sensibilidad a la insulina disminuida. La gravedad histológica de la hepatitis C crónica se realizará mediante el sistema de puntuación del índice de actividad histológica modificado (HAI) de Ishak para clasificar y estadificar la hepatitis viral crónica y la de la esteatosis y la esteatohepatitis se realizará mediante el sistema de puntuación que se utiliza actualmente en los NIH. -Estudio Virahep-C financiado, del cual el PI es actualmente miembro.

Actualmente contamos con un protocolo aprobado por el IRB en la Universidad de Michigan para recolectar una muestra de tejido hepático en el momento de la biopsia hepática en todos los pacientes con hepatitis C y NAFLD para estudiar la expresión del gen de la grasa. Recogeremos muestras de pacientes considerados para este estudio que se someten a una biopsia de hígado en la evaluación inicial. También recolectaremos muestras similares en el momento de repetir las biopsias de hígado en este estudio. Esto nos brindará una oportunidad única para estudiar el efecto de la pioglitazona en la expresión génica relacionada con la grasa y su relación con las respuestas que se estudian en este estudio (cambios en la RI y esteatosis y respuesta virológica a la terapia).

Dado que este es un estudio piloto de pioglitazona en pacientes con hepatitis C y la hepatotoxicidad potencial de este fármaco en la hepatitis C no se conoce bien debido a los datos disponibles limitados, planeamos inscribir a pacientes sin tratamiento previo con evidencia de al menos algo de fibrosis en biopsia hepática (una puntuación mínima de fibrosis de Ishak de 1), aunque no tenemos ningún motivo para esperar una lesión hepática significativa inducida por el fármaco con este fármaco. Se excluirán los pacientes con evidencia de cirrosis en la biopsia hepática (puntuación de fibrosis de Ishak 5 y 6) ya que la cirrosis en sí puede estar asociada con la RI y, por lo tanto, sesgar los hallazgos. Aunque no esperamos ver un aumento de la hepatotoxicidad debido a la pioglitazona en pacientes con hepatitis C en general, en este momento se desconoce si la cirrosis aumenta el riesgo potencial.

Del mismo modo, también planeamos excluir a los pacientes con diabetes mellitus (DM) conocida para minimizar cualquier sesgo, especialmente porque la terapia con interferón en sí misma puede afectar la tolerancia a la glucosa y puede dificultar el control en pacientes con diabetes preexistente. En nuestra población de pacientes con hepatitis C, aunque la prevalencia de DM es inferior al 15 %, la adición de pacientes diabéticos también puede confundir el análisis a menos que estratifiquemos la aleatorización en función de la presencia o ausencia de DM y dado que se trata de un estudio piloto con un tamaño de muestra limitado , decidimos excluir a los diabéticos. Otro factor sería corregir la influencia de los agentes de control de la glucosa en la sensibilidad a la insulina durante el estudio.

Se invitará a todos los pacientes elegibles que estén interesados ​​en el estudio a acudir al GCRC a intervalos regulares para la evaluación del estudio. Durante estas visitas, se realizará un breve examen físico y se recolectará y almacenará sangre para futuras investigaciones. El tratamiento estándar actual para pacientes con hepatitis C crónica con infección por genotipo 1 es una combinación de interferón pegilado y ribavirina durante 48 semanas. La respuesta al tratamiento se define de la siguiente manera:

• Respondedor virológico sostenido (SVR): ARN del VHC indetectable en suero durante el tratamiento y a las 24 semanas de seguimiento;
• Recaída: ARN del VHC indetectable en suero durante y al final del tratamiento y reaparición del ARN una vez que se detiene la terapia; esperamos que menos del 15% de los respondedores iniciales recaigan después de suspender el tratamiento;
• No respondedor: presencia de ARN del VHC en suero al final de la terapia y durante el seguimiento.

Aunque los pacientes con el genotipo 1 que tienen ARN del VHC detectable a las 24 semanas de tratamiento generalmente se etiquetan como no respondedores y el tratamiento se suspende en la práctica clínica, todos los pacientes en este estudio completarán las 48 semanas de tratamiento a menos que el régimen deba suspenderse debido a efectos secundarios o preferencia del paciente. Esto se debe a los posibles efectos beneficiosos de la terapia (adición de pioglitazona a la terapia antiviral) sobre la RI y la esteatosis hepática y posiblemente incluso la fibrosis incluso entre los que no responden al virus cuando se tratan durante 48 semanas.

Una vez que se complete el tratamiento, se invitará a todos los pacientes a venir a GCRC 12 semanas después del final del tratamiento para someterse a una nueva biopsia de hígado. El seguimiento total una vez suspendido el tratamiento será de 24 semanas en todos los pacientes.

Poblacion de pacientes:

Todos los pacientes adultos elegibles con enfermedad hepática compensada debido a una infección crónica por el VHC e infección por el genotipo 1 que no hayan recibido tratamiento previo se inscribirán en el estudio. Todos los grupos raciales y étnicos serán reclutados en este estudio. Se excluirán los pacientes con cirrosis y enfermedad hepática descompensada y cualquier paciente en el que esté contraindicada la biopsia hepática. La raza (afroamericano/negro o blanco no hispano u otra) se asignará según la información proporcionada por el paciente. Refleja el reconocimiento del individuo en la comunidad. Esta asignación de raza/etnicidad será similar a la practicada por las agencias gubernamentales, incluida la Oficina del Censo de los EE. UU. y el Centro para el Control de Enfermedades. Todos los pacientes firmarán un formulario de consentimiento aprobado por el IRB que cumple con la HIPAA antes de inscribirse en el estudio.