Эрлотиниб плюс бевацизумаб при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) в качестве терапии второй линии

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным ГЦК, не поддающиеся лечебной резекции (документация оригинальной биопсии для диагностики приемлема, если опухолевая ткань недоступна) или клинический диагноз по критериям Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) у пациентов с циррозом печени требуется. Для субъектов без цирроза гистологическое или цитологическое подтверждение является обязательным.
2. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с модифицированными критериями RECIST. Поддающиеся измерению целевые поражения определяются на исходном уровне как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) >/= 20 мм с использованием обычных методов (КТ или МРТ) или >/= 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии. Поражение не должно быть выбрано из ранее облученного поля, если не было документально подтверждено прогрессирование заболевания в этом поле после облучения.
3. Пациенты с прогрессированием или непереносимостью одной предшествующей системной терапии сорафенибом, завершившие лечение за ≥ 14 дней до первого дня лечения. Предыдущие виды лечения, которые не считаются системной терапией, включают: хирургическую резекцию, трансартериальную эмболизацию/химиоэмболизацию (ТАЭ/ТАХЭ), радиочастотную аблацию (РЧА), чрескожную инъекцию этанола (ЧЭИ), при условии, что поражение(я) должно быть оценено в это исследование отделено от ранее леченных поражений.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) </= 2.
5. Статус функции печени по Чайлдс-Пью A или B (допускается только 7 баллов).
6. Функции органов: абсолютное количество периферических гранулоцитов >/= 1500 мм^3, количество тромбоцитов >/= 40 000 мм^3, гемоглобин >/= 10 г/дл. Общий билирубин </= 2,0 г/дл; сывороточный альбумин >/= 2,5 г/дл; аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 5 раз выше верхней границы установленной нормы (АСТ - 46 и АЛТ - 56); протромбиновое время удлинялось не более чем на 3 секунды по сравнению с нормой учреждения после того, как были предприняты попытки скорректировать удлиненное ПВ.
7. (Продолжение № 6) Пациентам, которым требуется полная доза антикоагулянтов, которые в других отношениях подходят для участия в этом исследовании, разрешается иметь соответствующее удлинение Международного нормализованного отношения (МНО).
8. Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин с потенциалом деторождения (тех, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых нет аменореи в течение >/= 12 месяцев), в течение одной недели до начала лечения.
9. Мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных средств контрацепции до включения в исследование и в течение как минимум 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Они должны согласиться на использование двух форм контроля над рождаемостью, например барьерных методов (таких как диафрагма, цервикальный колпачок, противозачаточная губка, женский или мужской презерватив) и внутриматочной спирали (ВМС).
10. Возраст >/= 18 лет. Препараты бевацизумаб и эрлотиниб не изучались у детей, поэтому дозы, используемые в этом исследовании, нельзя считать безопасными для детей.
11. Рентгенологические признаки прогрессирования заболевания во время или после предшествующего лечения сорафенибом.
12. Пациенты должны иметь протеинурию <2+ или соотношение белок/креатинин мочи (БКМ) <1,0. Пациенты с протеинурией >/= 2+ и коэффициентом UPC >/= 1,0 должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать </= 1 г белка за 24 часа, чтобы иметь право на участие.

Критерий исключения:

1. Пациенты, ранее получавшие системную терапию, кроме сорафениба. Пациенты могли не получать какой-либо системной химиотерапии </=14 дней после 1-го дня лечения.
2. Активное злокачественное новообразование, отличное от поверхностной базальноклеточной и поверхностной плоскоклеточной (кожи), или карциномы in situ шейки матки в течение последних пяти лет.
3. Текущее, недавнее (в течение 4 недель после 1-го дня лечения) или запланированное участие в экспериментальном исследовании лекарств, отличном от данного исследования.
4. Заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к неспособности принимать пероральные лекарства или к необходимости внутривенного переедания.
5. История разрыва существующего поражения ГЦК или поражения ГЦК с большими некротическими участками, наблюдаемыми при обычных исследованиях изображений, по определению главного исследователя, если нет поддающейся измерению площади солидной опухоли > 1,5 см.
6. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 140 и/или диастолическое артериальное давление > 90).
7. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
8. Застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
9. Сердечная аритмия, не купируемая лекарствами.
10. История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев после 1-го дня лечения.
11. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до 1-го дня лечения.
12. Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до дня 1.
13. Доказательства клинически значимого [Общие терминологические критерии (CTC) степени 3 или 4] венозного или артериального тромботического заболевания в течение предшествующих 6 месяцев.
14. Рентгенологические признаки большого опухолевого тромба в полой вене.
15. Кровохарканье в анамнезе (>/= 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца до 1-го дня.
16. Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
17. Существенное желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, требующее процедурного вмешательства (например, перевязка варикозно расширенных вен, процедура трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (TIPS), артериальная эмболизация) в течение трех месяцев до первого дня лечения. Пациенты с риском развития варикозного расширения вен (на основании следующего: наличие в анамнезе варикозного расширения вен пищевода или желудка; признаки цирроза печени и/или портальной гипертензии, включая подтвержденный биопсией цирроз печени, рентгенологические признаки цирроза печени, гиперспленизм или рентгенологические признаки варикозного расширения вен) при варикозе пищевода.
18. (Продолжение № 17) Если выявляются варикозные узлы, требующие вмешательства (перевязки), этот пациент не будет иметь права на участие в исследовании до тех пор, пока варикозные узлы не будут адекватно вылечены.
19. Известное заболевание ЦНС, за исключением леченых метастазов в головной мозг. Пролеченные метастазы в головной мозг определяются как отсутствие признаков прогрессирования или кровоизлияния после лечения и отсутствие постоянной потребности в дексаметазоне, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (МРТ или КТ) в период скрининга. Допускаются противосудорожные препараты (стабильная доза). Лечение метастазов в головной мозг может включать лучевую терапию всего головного мозга (WBRT), радиохирургию (RS, гамма-нож, линейный ускоритель (LINAC) или эквивалент) или их комбинацию по усмотрению лечащего врача.
20. (Продолжение № 20) Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные с помощью нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга, выполненной в течение 3 месяцев до дня 1, будут исключены.
21. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.
22. Пункционная биопсия, тонкоигольная аспирация или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до 1-го дня.
23. Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до 1-го дня в анамнезе.
24. Серьезная незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
25. Текущая или активная инфекция, требующая парентеральной терапии.
26. Известное заболевание ВИЧ.
27. Неконтролируемое психическое заболевание.
28. Известная гиперчувствительность к любому компоненту бевацизумаба и эрлотиниба.
29. Беременность (положительный тест на беременность) или лактация.
30. Неспособность соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения.