Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование эффективности, безопасности, фармакодинамических и фармакокинетических свойств олипудазы альфа у пациентов с дефицитом кислой сфингомиелиназы (ASCEND)

16 октября 2024 г. обновлено: Genzyme, a Sanofi Company

Фаза 2/3, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, исследование повторных доз для оценки эффективности, безопасности, фармакодинамики и фармакокинетики олипудазы альфа у пациентов с дефицитом кислой сфингомиелиназы

Основная цель:

Основной целью этого исследования фазы 2/3 является оценка эффективности олипудазы альфа (рекомбинантной кислой сфингомиелиназы человека), вводимой внутривенно один раз каждые 2 недели в течение 52 недель у взрослых участников с дефицитом кислой сфингомиелиназы (ASMD) путем оценки изменений в: 1) объем селезенки, измеренный с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) брюшной полости (и, только для Соединенных Штатов [США], в связи с восприятием участниками объема селезенки, измеренным по шкале, связанной с спленомегалией [SRS]); и 2) инфильтративное заболевание легких, измеренное с помощью функционального теста легких, диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO).

Второстепенные цели:

  • Для подтверждения безопасности олипудаза альфа вводилась внутривенно 1 раз в 2 нед в течение 52 нед.
  • Охарактеризовать влияние олипудазы альфа на восприятие участниками объема селезенки, измеренного с помощью SRS через 52 недели приема исследуемого препарата. (Для США влияние олипудазы альфа на SRS является частью основной задачи).
  • Охарактеризовать влияние олипудазы альфа после 52 недель приема исследуемого препарата на следующие показатели результатов, оцениваемые последовательно:
  • Влияние олипудазы альфа на объем печени;
  • Влияние олипудазы альфа на количество тромбоцитов;
  • Влияние олипудазы альфа на усталость;
  • Влияние олипудазы альфа на боль;
  • Влияние олипудазы альфа на одышку.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Общая продолжительность на одного участника будет составлять от 3 лет до 5 лет и 3 месяцев. Это включает примерно до двух месяцев скрининга, 52 недели периода первичного анализа, до 4 лет и 3 месяцев периода продленного лечения, визит в конце исследования в течение 2 недель после последнего лечения и последующее наблюдение за безопасностью. 30-37 дней после последней обработки.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

36

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 3

Расширенный доступ

Одобренный для продажи населению. См. запись расширенного доступа.

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Австралия
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Австралия, 2145
        • Investigational Site Number : 036001
  • Аргентина
      • Córdoba, Аргентина, X5004FHP
        • Investigational Site Number : 032001
  • Бельгия
      • Leuven, Бельгия, 3000
        • Investigational Site Number : 056001
  • Болгария
      • Sofia, Болгария, 1431
        • Investigational Site Number : 100001
  • Бразилия
    • Rio Grande Do Sul
      • Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Бразилия, 90035 003
        • Hospital De Clinicas De Porto Alegre Site Number : 076001
  • Германия
      • Mainz, Германия, 55131
        • Investigational Site Number : 276001
  • Испания
      • Madrid, Испания, 28034
        • Investigational Site Number : 724001
  • Италия
      • Napoli, Италия, 80131
        • Investigational Site Number : 380002
      • Udine, Италия, 33100
        • Investigational Site Number : 380001
  • Нидерланды
      • Amsterdam, Нидерланды, 1105 AZ
        • Investigational Site Number : 528001
  • Португалия
      • Porto, Португалия, 4099-001
        • Investigational Site Number : 620002
  • Соединенное Королевство
      • Birmingham, Соединенное Королевство, B15 2GW
        • Investigational Site Number : 826002
    • London, City Of
      • London, London, City Of, Соединенное Королевство, WC1N 3JZ
        • Investigational Site Number : 826001
  • Соединенные Штаты
    • California
      • San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94143
        • UCSF Medical Center Site Number : 840005
    • Georgia
      • Decatur, Georgia, Соединенные Штаты, 30033
        • Emory University Site Number : 840003
    • New York
      • Bronx, New York, Соединенные Штаты, 10467
        • Montefiore Medical Center Site Number : 840006
  • Тунис
      • Tunis, Тунис, 1007
        • Investigational Site Number : 788001
  • Турция
      • Ankara, Турция, 06500
        • Investigational Site Number : 792002
      • Istanbul, Турция, 34520
        • Investigational Site Number : 792004
      • Istanbul, Турция, 34722
        • Investigational Site Number : 792003
      • Izmir, Турция, 35040
        • Investigational Site Number : 792001
  • Франция
      • Paris, Франция, 75020
        • Investigational Site Number : 250001
  • Чили
    • Reg Metropolitana De Santiago
      • Santiago, Reg Metropolitana De Santiago, Чили, 753-0204
        • Investigational Site Number : 152001
  • Япония
    • Fukushima
      • Fukushima-shi, Fukushima, Япония, 960-1295
        • Investigational Site Number : 392001

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Да

Описание

Критерии включения :

  • Участник желает и может предоставить подписанное письменное информированное согласие.
  • Участником является мужчина или женщина в возрасте от 18 лет и старше.
  • У участника задокументирован дефицит кислой сфингомиелиназы, измеренный в периферических лейкоцитах, культивируемых фибробластах или лимфоцитах; и клинический диагноз, соответствующий болезни Ниманна-Пика типа B (NPD B).
  • У участника диффузная способность легких по моноксиду углерода меньше или равна (<=) 70% от прогнозируемого нормального значения.
  • У участника объем селезенки больше или равен (>=)6 кратному нормальному (MN), измеренному с помощью МРТ; участник, перенесший частичную спленэктомию, будет допущен, если процедура была выполнена >=1 год до скрининга/исходного уровня, а остаточный объем селезенки составляет >=6 МН.
  • У участника SRS >=5.
  • Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ).
  • Участницы женского пола детородного возраста и участники мужского пола должны быть готовы практиковать истинное воздержание в соответствии с их предпочтительным и обычным образом жизни или использовать 2 приемлемых эффективных метода контрацепции в течение 15 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

  • Участник получил исследуемый препарат в течение 30 дней до включения в исследование.
  • У участника есть заболевание, в том числе серьезное интеркуррентное заболевание; значительное сердечное заболевание (например, клинически значимая аритмия, умеренная или тяжелая легочная гипертензия или клинически значимая дисфункция клапана, или менее или равная (<=)40% фракция выброса левого желудочка по эхокардиограмме); активный гепатит В или гепатит С или инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); злокачественное новообразование, диагностированное в течение последних 5 лет (кроме немеланомного рака кожи), или любое другое серьезное заболевание, которое может препятствовать участию в исследовании.
  • У участника количество тромбоцитов менее (<) 60 000/мкл на основе среднего значения 2 образцов.
  • Участник имеет международный нормализованный коэффициент (МНО) больше, чем (>) 1,5.
  • У участника есть аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 250 МЕ/л или общий билирубин > 1,5 мг/дл (за исключением участника с синдромом Жильбера).
  • У участника была трансплантация крупного органа (например, костного мозга или печени).
  • Во время исследования участнику назначена госпитализация в стационар, включая плановую операцию и за исключением биопсии печени, необходимой в соответствии с протоколом.
  • Участник, по мнению исследователя, не в состоянии придерживаться требований исследования.
  • Участник не желает или не может воздерживаться от употребления алкоголя в течение 1 дня до и 3 дней после каждой инфузии исследуемого препарата. Тестирование на содержание алкоголя в крови не требуется.
  • Участник не желает или не может избегать за 10 дней до и через 3 дня после биопсии печени, запланированной в соответствии с протоколом, использования лекарств или растительных добавок, которые потенциально являются гепатотоксичными (например, ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А редуктазы, эритромицин, вальпроевая кислота). кислота, антидепрессанты, кава, эхинацея) и/или могут вызывать или продлевать кровотечение (например, антикоагулянты, ибупрофен, аспирин, чесночные добавки, гинкго, женьшень).
  • Участнику требуются лекарства, которые могут снижать активность олипудазы альфа (например, флуоксетин, хлорпромазин, трициклические антидепрессанты [например, имипрамин или дезипрамин]).
  • Участнику требуется использование инвазивной искусственной вентиляции легких.
  • Участнику требуется поддержка неинвазивной вентиляции легких в бодрствующем состоянии более 12 часов в день.
  • Участница кормит грудью.

Приведенная выше информация не предназначена для того, чтобы содержать все соображения, относящиеся к потенциальному участию участника в клиническом исследовании.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Четырехместный

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Плацебо Компаратор: Плацебо
Плацебо (физиологический раствор) вводили внутривенно один раз каждые 2 недели в течение 52 недель периода первичного анализа для пациентов, рандомизированных в группу плацебо.
Лекарство: плацебо (физиологический раствор)

Лекарственная форма: раствор, вводимый один раз каждые две недели в течение 52 недель периода первичного анализа для участников, рандомизированных в группу плацебо.

Способ введения: внутривенная инфузия
Экспериментальный: Олипудаза альфа
Дозу олипудазы альфа (3 мг/кг массы тела) в физиологическом растворе вводят внутривенно один раз каждые 2 недели в течение 52 недель периода первичного анализа для пациентов, рандомизированных для приема олипудазы альфа, и в течение периода продленного лечения для всех пациентов.
Лекарство: Олипудаза альфа

Фармацевтическая форма: Порошок для концентрата для раствора для инфузий, вводимый один раз в две недели в течение 52 недель периода первичного анализа для участников, рандомизированных для приема олипудазы альфа, и в течение периода дополнительного лечения для всех участников.

Путь применения: внутривенная инфузия.

Другие имена:
  • GZ402665, Ксенпозим™

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент прогнозируемого (% прогнозируемого) гемоглобина (Hb) и скорректированная по высоте диффузионная способность легких для угарного газа (DLco) на исходном уровне
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1)
Процент прогнозируемого Hb и DLco с поправкой на высоту рассчитывали как: 100 * скорректированная DLco/прогнозируемая DLco в единицах мл CO/мин/мм рт.ст., где скорректированная DLco = наблюдаемая DLco (в мл CO/мин/мм рт.ст.), умноженная на коэффициент с поправкой на гемоглобин, умноженная на Коэффициент поправки на высоту.
Исходный уровень (день 1)
Процентное изменение относительно исходного уровня в процентах от прогнозируемого (% от прогнозируемого) гемоглобина (Hb) и диффузионной способности легких с поправкой на высоту для монооксида углерода (DLco) на 52-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 52
Процент прогнозируемого Hb и DLco с поправкой на высоту рассчитывали как: 100 * скорректированная DLco/прогнозируемая DLco в единицах мл CO/мин/мм рт.ст., где скорректированная DLco = наблюдаемая DLco (в мл CO/мин/мм рт.ст.), умноженная на коэффициент с поправкой на гемоглобин, умноженная на Коэффициент поправки на высоту.
Исходный уровень, неделя 52
Комбинированная конечная точка селезенки: Компонент 1: Объем селезенки (в МН) на исходном уровне
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1)
Объем селезенки оценивали с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) брюшной полости для количественной оценки степени спленомегалии, кратной норме (MN).
Исходный уровень (день 1)
Комбинированная конечная точка селезенки: Компонент 1: Процентное изменение объема селезенки по сравнению с исходным уровнем (в МН) на неделе 52
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 52
Объем селезенки оценивали с помощью МРТ брюшной полости для количественной оценки степени спленомегалии при МН.
Исходный уровень, неделя 52
Комбинированная конечная точка селезенки (основная только для США): Компонент 2: Оценка, связанная со спленомегалией (SRS) на исходном уровне
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1)
SRS оценивает 5 пунктов: боль в животе, дискомфорт в животе, раннее чувство насыщения, неудовлетворенность изображением тела в области живота и трудности с наклоном, используя числовую шкалу оценки от 0 (отсутствует) до 10 (наихудшее из возможных). Общий балл SRS колеблется от 0 до 50, причем более высокие баллы (50) указывают на худший вообразимый рейтинг. Он был предварительно указан как вторичная конечная точка для стран за пределами США.
Исходный уровень (день 1)
Комбинированная конечная точка селезенки (основная только для США): Компонент 2: изменение по сравнению с исходным уровнем показателя, связанного с спленомегалией (SRS), на неделе 52
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 52
SRS оценивает 5 пунктов: боль в животе, дискомфорт в животе, раннее чувство насыщения, неудовлетворенность изображением тела в области живота и трудности с наклоном, используя числовую шкалу оценки от 0 (отсутствует) до 10 (наихудшее из возможных). Общий балл SRS колеблется от 0 до 50, причем более высокие баллы (50) указывают на худший вообразимый рейтинг. Он был предварительно указан как вторичная конечная точка для стран за пределами США.
Исходный уровень, неделя 52

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем объема печени (в МН) на 52-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 52
Объем печени оценивали с помощью МРТ брюшной полости в МН.
Исходный уровень, неделя 52
Процентное изменение числа тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем на 52-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 52
Исходный уровень, неделя 52
Изменение тяжести утомления по сравнению с исходным уровнем, измеренное с помощью краткой инвентаризации усталости (BFI) — балл по шкале пункта 3 на 52-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 52
BFI представляет собой валидированную анкету для самостоятельного заполнения, состоящую из 9 пунктов, которая изначально была разработана для оценки тяжести утомления. 9 пунктов были измерены по шкале от 0 до 10, где 0 — «не мешает», а 10 — «полностью мешает». BFI - Пункт 3 просит участников: «Пожалуйста, оцените свою усталость (усталость, усталость), обведя одно число, которое лучше всего описывает ваш самый сильный уровень усталости за последние 24 часа. Числовая шкала оценок варьируется от 0 (отсутствие усталости) до 10 (наихудшая вообразимая усталость). Более высокие общие баллы были связаны с более выраженной утомляемостью.
Исходный уровень, неделя 52
Изменение тяжести боли по сравнению с исходным уровнем, измеренное с помощью краткой инвентаризации боли — краткая форма (BPI-SF) — балльная оценка по пункту 3 по шкале на 52-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 52
BPI-SF — это утвержденный опросник для самостоятельного заполнения, предназначенный для измерения воспринимаемого участником уровня боли. BPI-SF состоял из 15 пунктов, в которых использовалась числовая оценочная шкала для оценки тяжести боли и влияния боли за последние 24 часа и за последнюю неделю. Для пункта 3 BPI-SF участников просят: «Пожалуйста, оцените свою боль, отметив ячейку рядом с числом, которое лучше всего описывает вашу самую сильную боль за последние 24 часа». Числовая оценочная шкала варьировалась от 0 (отсутствие боли) до 10 (самая сильная вообразимая боль), где более высокие баллы указывают на большую интенсивность боли.
Исходный уровень, неделя 52
Изменение тяжести одышки по сравнению с исходным уровнем по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний (FACIT) на 52-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 52
FACIT-Dyspnea — это тест из 20 пунктов, разделенный на два раздела по 10 пунктов. В первом разделе, состоящем из 10 пунктов, участников спрашивают о степени тяжести их одышки во время различных занятий. Во втором разделе из 10 пунктов участников просят оценить трудности из-за одышки, связанной с теми же действиями, которые упоминались в первом разделе. Для пунктов тяжести одышки диапазон баллов от 0 = отсутствие одышки; 1 = легкая одышка; 2 = умеренная одышка; 3 = сильная одышка. Для элементов с функциональными ограничениями диапазон баллов: не сложно = 0, немного сложно = 1, немного сложно = 2 и очень сложно = 3. Необработанный балл рассчитывался как сумма баллов по отдельным пунктам * 10/количество ответов на вопросы. Затем необработанные баллы были преобразованы в баллы по шкале с использованием таблицы, включенной в руководство по краткой форме шкалы оценки одышки FACIT. Оценка по шкале одышки FACIT колебалась от 27,7 до 75,9. Более высокий балл соответствовал высокому уровню одышки.
Исходный уровень, неделя 52
Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими во время лечения (TEAE) и серьезными нежелательными явлениями, возникшими во время лечения (TESAE) до 52 недели
Временное ограничение: От первой инфузии исследуемого лекарственного препарата (ИМП) до 52 недель.
НЯ определялось как любое неблагоприятное медицинское явление у участника или участника клинического исследования, которому вводился фармацевтический продукт, и которое не обязательно должно иметь причинно-следственную связь с этим лечением. TESAE определялось как любое неблагоприятное медицинское явление, которое при любой дозе: приводило к смерти, было опасным для жизни, требовало стационарной госпитализации или продления существующей госпитализации, приводило к стойкой или значительной инвалидности/недееспособности, было врожденной аномалией/врожденным дефектом, было важное с медицинской точки зрения событие. Сообщаемые НЯ — это НЯ, возникшие во время лечения, которые развились, ухудшились или стали серьезными в течение периода лечения.
От первой инфузии исследуемого лекарственного препарата (ИМП) до 52 недель.
Количество участников с нежелательными явлениями, представляющими особый интерес (AESI) до 52-й недели
Временное ограничение: От первой инфузии ИМФ до 52 недель.
AESI определялся как НЯ (серьезный или несерьезный), вызывающий научную и медицинскую обеспокоенность, характерный для продукта или программы спонсора, для которого был уместен постоянный мониторинг и быстрая связь исследователя со спонсором. AESI включали любую беременность, симптоматическую передозировку, дозолимитирующую токсичность (DLT), как определено в протоколе, и реакции, связанные с инфузией (IAR). Определенные протоколом IAR представляли собой НЯ, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после начала инфузии и рассматривались исследователем или спонсором как связанные или возможно связанные с исследуемым лечением. События, произошедшие более или равные (>=) 24 часам после начала инфузии, могли быть расценены как IAR по усмотрению исследователя или спонсора. Определенными алгоритмом IAR были все НЯ, которые начались между началом инфузии и ее окончанием плюс 24 часа, независимо от предполагаемой связи с исследуемым лечением.
От первой инфузии ИМФ до 52 недель.
Количество участников с потенциально клинически значимыми отклонениями (PCSA) в тестах функции печени до 52-й недели
Временное ограничение: От исходного уровня (день 1) до 52 недель
Критерии PCSA: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ): >3 x верхняя граница нормы (ВГН), >5 x ВГН, >10 x ВГН и >20 x ВГН. Щелочная фосфатаза (ЩФ) > 1,5 x ВГН. Общий билирубин >1,5 x ВГН и >2 x ВГН. АЛТ и общий билирубин: АЛТ > 3 x ВГН и общий билирубин > 2 x ВГН. Базовый уровень определялся как последнее непропущенное значение перед первой инфузией исследуемого препарата.
От исходного уровня (день 1) до 52 недель
Количество участников, у которых выработались антилекарственные антитела (ADA) к олипудазе альфа до 52-й недели
Временное ограничение: Исходный уровень (день 1) и 52-я неделя
Представлено количество участников с ADA, возникшим после лечения. Базовый уровень определялся как последнее непропущенное значение перед первой инфузией исследуемого препарата.
Исходный уровень (день 1) и 52-я неделя

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Genzyme, a Sanofi Company

Следователи

  • Директор по исследованиям: Clinical Sciences & Operations, Sanofi

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

18 декабря 2015 г.

Первичное завершение (Действительный)

15 марта 2021 г.

Завершение исследования (Действительный)

19 октября 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

26 ноября 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

4 декабря 2013 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

9 декабря 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

7 ноября 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

16 октября 2024 г.

Последняя проверка

1 октября 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • DFI12712 (Другой идентификатор: Sanofi Identifier)
  • 2015-000371-26 (Номер EudraCT)
  • U1111-1142-5963 (Идентификатор реестра: ICTRP)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Квалифицированные исследователи могут запросить доступ к данным на уровне пациентов и связанным с ними документам исследования, включая отчет о клиническом исследовании, протокол исследования с любыми поправками, пустую форму отчета о случае, план статистического анализа и спецификации набора данных. Данные на уровне пациентов будут анонимизированы, а документы исследования будут отредактированы для защиты конфиденциальности участников исследования. Дополнительную информацию о критериях обмена данными Санофи, приемлемых исследованиях и процессе запроса доступа можно найти по адресу: https://vivli.org.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться