Исследование фазы 2а по оценке эффектов сирукумаба у субъектов с тяжелой плохо контролируемой астмой

Критерии включения:

• Испытуемые в возрасте от 18 до 75 лет включительно.
• Тяжелая, неконтролируемая астма в соответствии со следующими критериями: астма, диагностированная врачом в течение >=12 месяцев и; лечение в течение не менее 3 месяцев >=880 мкг в день сухого порошка флутиказона пропионата (FP) для ингаляций (DPI) или его эквивалента, а также бета-агониста длительного действия (ДДБА), и показатель ACQ-7 >=1,5, и; задокументированный анамнез (например, проверка медицинской документации) за 12 месяцев до визита 2 >=1 обострения, приведшего к назначению системных пероральных кортикостероидов или госпитализации или длительному наблюдению в отделении неотложной помощи больницы или амбулаторном центре. [Для субъектов, получающих поддерживающие системные кортикостероиды, требуется, по крайней мере, двойная существующая поддерживающая доза в течение как минимум 3 дней] и; до бронходилататора ОФВ1 35-80% включительно, с доказательствами >=12% (и 200 миллилитров [мл]) обратимости в ОФВ1, измеренной через 15-30 минут после 4 воздействий сальбутамола (100 мкг на нажатие) или альбутерола (90 мкг на нажатие). срабатывание) через ингалятор с предварительно отмеренной дозой (pMDI). Этот критерий обратимости должен быть задокументирован за 12 месяцев до скрининга. Если предварительные данные недоступны, это должно быть продемонстрировано либо при скрининге (посещение 2), либо при посещении для рандомизации (посещение 3); количество эозинофилов в крови <300 клеток на микролитр при скрининге.
• Индекс массы тела 18-45 килограмм на квадратный метр.
• Мужчины или женщины и субъекты мужского пола с партнершами женского пола, способными к деторождению, должны соблюдать следующие требования к контрацепции с момента приема первой дозы исследуемого препарата до цикла сперматогенеза после пяти терминальных периодов полувыведения после приема последней дозы исследуемого препарата: вазэктомия с документация азооспермии; Мужской презерватив плюс использование партнером одного из следующих вариантов контрацепции: противозачаточный подкожный имплантат; Внутриматочная спираль или внутриматочная система; Комбинированные эстроген-гестагенные пероральные контрацептивы; инъекционный прогестерон; Противозачаточное вагинальное кольцо; Пластыри для чрескожной контрацепции.
• Это исчерпывающий список тех методов, которые соответствуют следующему определению GlaxoSmithKline (GSK) высокоэффективности: частота отказов менее 1% в год при последовательном и правильном использовании и, когда это применимо, в соответствии с этикеткой продукта. . Для методов, не связанных с продуктом (например, мужское бесплодие), исследователь определяет, что является последовательным и правильным использованием. Определение GSK основано на определении, предоставленном Международным советом по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека (ICH).
• Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции.
• Субъект женского пола имеет право участвовать, если он не имеет детородного потенциала, определяемого как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как возраст старше 60 или 12 месяцев спонтанной аменореи с соответствующим клиническим профилем [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >40 миллимеждународных единиц на миллилитр (мМЕ/мл) и эстрадиола <40 пикограмм на миллилитр (пг/мл) (<140 пикомолей на литр [пмоль/л] является подтверждением) или при детородном потенциале использует высокоэффективный метод предотвращения беременности на время приема препарата и до 4 месяцев после последнего доза.
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.

Критерий исключения:

• Наличие известного ранее существовавшего клинически значимого заболевания легких, отличного от астмы. Это включает хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктазы, легочный фиброз, бронхолегочный аспергиллез или рак легких в анамнезе.
• Инфекция нижних дыхательных путей (ИНДП) или обострение астмы, требующие назначения антибиотиков или системных кортикостероидов в течение 6 недель после скрининга.
• Признаки респираторной инфекции при скрининге.
• Имеет в анамнезе хроническое или рецидивирующее инфекционное заболевание или текущую инфекцию, включая, помимо прочего, хроническую почечную инфекцию, хроническую инфекцию грудной клетки, рецидивирующую инфекцию мочевыводящих путей (например, рецидивирующий пиелонефрит, хронический неремитирующий цистит) или открытую дренирующую кожную рану или язва.
• Серьезная инфекция в течение 8 недель после зачисления, включая, помимо прочего, гепатит, пневмонию, сепсис или пиелонефрит; или был госпитализирован с инфекцией; или лечился внутривенными (в/в) антибиотиками от инфекции в течение 8 недель до первого введения исследуемого препарата.
• Оппортунистическая инфекция, например, нетуберкулезная микобактериальная или цитомегаловирусная инфекция, пневмоцистоз, аспергиллез в течение 6 мес до скрининга.
• Доказательства плохо контролируемых хронических заболеваний, отличных от астмы, например, субъекты с известными ранее существовавшими клинически значимыми эндокринными, аутоиммунными, метаболическими, неврологическими, почечными, желудочно-кишечными, печеночными и гематологическими или любыми другими системными нарушениями, которые не поддаются контролю при стандартном лечении. .
• Текущая история суицидальных мыслей или предыдущая история попытки самоубийства.
• Кормящие, беременные или планирующие забеременеть во время исследования.
• Злокачественное новообразование в течение 5 лет (за исключением местной базально-клеточной карциномы или полностью иссеченной локальной кожной плоскоклеточной карциномы).
• Имеет в анамнезе известные демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз или неврит зрительного нерва.
• Имеет в анамнезе перфорацию желудочно-кишечного тракта или в настоящее время имеет активный дивертикулит.
• Коррекция QT (QTc) >450 миллисекунд (мс) или QTc >480 мс у субъектов с блокадой ножки пучка Гиса. Примечания: QTc представляет собой интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений в соответствии с формулой Базетта (QTcB), формулой Фридериции (QTcF) и/или другим методом, с машинным считыванием или считыванием вручную; Конкретная формула, которая будет использоваться для определения приемлемости и прекращения участия отдельного субъекта, должна быть определена до начала исследования. Другими словами, нельзя использовать несколько различных формул для расчета QTc для отдельного субъекта, а затем наименьшее значение QTc, используемое для включения или исключения субъекта из исследования.
• Аланинтрансаминаза (АЛТ) >1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и билирубин >ВГН (выделенный билирубин >1,5 раза выше ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Лабораторные отклонения: количество нейтрофилов <1,95, умноженное на 10, повышается до 9 на литр; Количество тромбоцитов <140, умноженное на 10, увеличивается до 9 на литр; Гемоглобин <8,5 грамм на децилитр (г/дл); Количество лейкоцитов <3,5 ×, умноженное на 10, увеличивается до 9 на литр.
• Использование системных кортикостероидов в течение 6 недель после скрининга. Единственным исключением являются субъекты, принимающие <=10 мг преднизолона (или его эквивалента) перорально в день для постоянной поддерживающей терапии и продолжающие принимать этот режим в течение >=12 недель.
• Субъект получил исследуемый препарат в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первой дозы исследуемого препарата.
• Использование других моноклональных антител в течение 3 месяцев (или 130 дней в случае Ксолара) после скрининга.
• Живая вирусная или бактериальная вакцина за 30 дней до скрининга.
• Иммуномодулирующие/супрессивные средства, включая, помимо прочего, циклофосфамид, цитотоксический агент, циклоспорин А, азатиоприн, такролимус, микофенолата мофетил, пероральное или парентеральное золото или D-пеницилламин в течение 3 месяцев после скрининга.
• Бронхиальная термопластика в течение 12 месяцев после скрининга.
• Субъекты с историей курения> = 10 пачек лет (пачки лет = количество выкуриваемых сигарет в день, деленное на 20 на количество лет курения). Примечание. Субъекты, которые курят в настоящее время или бывшие курильщики (бросившие курить в течение >= 6 месяцев), имеют право на участие в исследовании, если их история курения составляет <10 пачко-лет.
• История злоупотребления алкоголем или запрещенными психоактивными веществами в течение 2 лет после начала исследования.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, противопоказана их участию. Имеет ли какое-либо условие, которое, по мнению исследователя, сделает участие не в лучших интересах (например, ставит под угрозу благополучие) субъекта или может предотвратить, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе.
• Является сотрудником исследователя или исследовательского центра, принимавшим непосредственное участие в предлагаемом исследовании или других исследованиях под руководством этого исследователя или исследовательского центра, а также членами семей сотрудников или исследователя.
• Рентген грудной клетки (РГК) в течение 6 месяцев после скрининга, выявляющий признаки активного или неактивного туберкулеза (ТБ) или другого клинически значимого заболевания, кроме астмы. Если рентгенография недоступна, ее необходимо выполнить при скрининге.
• Положительный результат на Mycobacterium tuberculosis при использовании теста QuantiFERON Gold при скрининге.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительный или ВИЧ-положительный был определен при скрининге, тестирование должно проводиться в соответствии с местной практикой.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или сердцевинного антигена (HBcAg). Субъекты, отрицательные по HBsAg, но положительные по коровому антигену гепатита, могут быть включены, если они являются отрицательными по полимеразной цепной реакции (ПЦР) на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) вируса гепатита В.
• Положительный результат теста на гепатит С (Hep C) при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.