Une étude de phase 2a pour évaluer les effets du sirukumab chez des sujets souffrant d'asthme sévère mal contrôlé

Critère d'intégration:

• Sujets âgés de 18 à 75 ans inclus.
• Asthme sévère non contrôlé selon les critères suivants : asthme diagnostiqué par un médecin depuis > = 12 mois, et ; traitement pendant au moins 3 mois avec >= 880 microgrammes par jour de poudre sèche de propionate de fluticasone (FP) pour inhalation (DPI) ou son équivalent, plus un bêta-agoniste à longue durée d'action (BALA) et un score ACQ-7 >= 1,5, et; un antécédent documenté (par exemple, vérification du dossier médical) au cours des 12 mois précédant la visite 2 de >= 1 exacerbation entraînant la prescription de corticostéroïdes oraux systémiques ou une hospitalisation ou une observation prolongée dans une salle d'urgence d'un hôpital ou un centre de soins ambulatoires. [Pour les sujets sous corticostéroïdes systémiques d'entretien, au moins le double de la dose d'entretien existante pendant au moins 3 jours est nécessaire] et ; pré-bronchodilatateur FEV1 35-80 % inclus, avec preuve d'une réversibilité >=12 % (et 200 millilitres [mL]) du VEMS mesuré 15-30 minutes après 4 actionnements de salbutamol (100 microgrammes par activation) ou d'albutérol (90 microgrammes par actionnement) via un aérosol-doseur pré-dosé (pMDI). Ce critère de réversibilité doit avoir été documenté dans les 12 mois précédant le dépistage. Si aucune donnée préalable n'est disponible, cela doit être démontré soit lors du dépistage (visite 2) soit lors de la visite de randomisation (visite 3) ; nombre d'éosinophiles sanguins < 300 cellules par microlitre au moment du dépistage.
• Indice de masse corporelle 18-45 kilogrammes par mètre carré.
• Les sujets masculins ou féminins et masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent se conformer aux exigences de contraception suivantes à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à un cycle de spermatogenèse suivant cinq demi-vies terminales après la dernière dose du médicament à l'étude : vasectomie avec documentation de l'azoospermie ; Préservatif masculin plus utilisation par le partenaire de l'une des options contraceptives suivantes : implant sous-cutané contraceptif ; Dispositif intra-utérin ou système intra-utérin ; Contraceptif oral combiné oestrogène et progestatif; Progestérone injectable; Anneau vaginal contraceptif; Patchs contraceptifs percutanés.
• Il s'agit d'une liste exhaustive des méthodes qui répondent à la définition suivante de GlaxoSmithKline (GSK) de très efficace : avoir un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte et, le cas échéant, conformément à l'étiquette du produit . Pour les méthodes sans produit (par exemple, la stérilité masculine), l'investigateur détermine ce qui est une utilisation cohérente et correcte. La définition de GSK est basée sur la définition fournie par le Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques pour les produits pharmaceutiques à usage humain (ICH).
• L'investigateur est chargé de s'assurer que les sujets comprennent comment utiliser correctement ces méthodes de contraception.
• Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas en âge de procréer, définie comme une femme pré-ménopausée avec une ligature des trompes ou une hystérectomie documentée ; ou ménopausée définie comme un âge supérieur à 60 ou 12 mois d'aménorrhée spontanée avec un profil clinique approprié [dans les cas douteux, un échantillon de sang avec hormone folliculo-stimulante (FSH) simultanée > 40 milliunités internationales par millilitre (MlU/mL) et estradiol < 40 picogrammes par millilitre (pg/mL) (<140 picomole par litre [pmol/L] est une confirmation) ou si elle est en âge de procréer, utilise une méthode très efficace pour éviter une grossesse pendant la durée de l'administration et jusqu'à 4 mois après la dernière- dose.
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.

Critère d'exclusion:

• Présence d'une affection pulmonaire préexistante connue et cliniquement importante autre que l'asthme. Cela comprend la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), la bronchectasie, la fibrose pulmonaire, l'aspergillose bronchopulmonaire ou des antécédents de cancer du poumon.
• Infection des voies respiratoires inférieures (IVRI) ou exacerbation de l'asthme nécessitant des antibiotiques ou des corticostéroïdes systémiques dans les 6 semaines suivant le dépistage.
• Preuve d'infection respiratoire lors du dépistage.
• A des antécédents de maladie infectieuse chronique ou récurrente ou d'infection en cours, y compris, mais sans s'y limiter, une infection rénale chronique, une infection pulmonaire chronique, une infection récurrente des voies urinaires (par exemple, une pyélonéphrite récurrente, une cystite chronique non rémittente) ou une plaie cutanée ouverte et drainante ou un ulcère.
• Infection grave dans les 8 semaines suivant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter, l'hépatite, la pneumonie, la septicémie ou la pyélonéphrite ; ou a été hospitalisé pour une infection ; ou a été traité avec des antibiotiques intraveineux (IV) pour une infection, dans les 8 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Infection opportuniste, par exemple une infection mycobactérienne non tuberculeuse ou cytomégalovirus, pneumocystose, aspergillose dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Preuve de conditions médicales chroniques mal contrôlées autres que l'asthme, par exemple, sujets présentant des anomalies endocriniennes, auto-immunes, métaboliques, neurologiques, rénales, gastro-intestinales, hépatiques et hématologiques connues, préexistantes et cliniquement significatives qui ne sont pas contrôlées avec un traitement standard .
• Antécédents actuels d'idées suicidaires ou antécédents de tentative de suicide.
• Allaitante, enceinte ou prévoyant de devenir enceinte pendant l'étude.
• Malignité dans les 5 ans (sauf carcinome basocellulaire local ou carcinome épidermoïde dermique local entièrement excisé).
• A des antécédents de maladies démyélinisantes connues telles que la sclérose en plaques ou la névrite optique.
• A des antécédents de perforation gastro-intestinale ou présente actuellement une diverticulite active.
• QT corrigé (QTc) > 450 millisecondes (msec) ou QTc > 480 msec chez les sujets avec bloc de branche. Remarques : Le QTc est l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Bazett (QTcB), la formule de Fridericia (QTcF) et/ou une autre méthode, lecture machine ou lecture manuelle ; La formule spécifique qui sera utilisée pour déterminer l'éligibilité et l'abandon d'un sujet individuel doit être déterminée avant le début de l'étude. En d'autres termes, plusieurs formules différentes ne peuvent pas être utilisées pour calculer le QTc pour un sujet individuel, puis la valeur QTc la plus basse utilisée pour inclure ou exclure le sujet de l'essai.
• Alanine transaminase (ALT) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine > LSN (la bilirubine isolée > 1,5 fois la LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Anomalies de laboratoire : neutrophiles <1,95 multipliés par 10 augmentent à 9 par litre ; Numération plaquettaire <140 multipliée par 10 portée à 9 par litre ; Hémoglobine <8,5 grammes par décilitre (g/dL) ; Le nombre de globules blancs < 3,5 × multiplié par 10 augmente à 9 par litre.
• Utilisation de corticostéroïdes systémiques dans les 6 semaines suivant le dépistage. La seule exception concerne les sujets qui prennent <= 10 mg de prednisolone (ou équivalent) par voie orale par jour pour un traitement d'entretien chronique et qui ont été maintenus sur ce régime pendant >= 12 semaines.
• Le sujet a reçu un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
• Utilisation d'autres anticorps monoclonaux dans les 3 mois (ou 130 jours dans le cas de Xolair) suivant le dépistage.
• Virus vivant ou vaccin bactérien à partir de 30 jours avant le dépistage.
• Agents immunomodulateurs / suppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, un agent cytotoxique, la cyclosporine A, l'azathioprine, le tacrolimus, le mycophénolate mofétil, l'or oral ou parentéral ou la D-pénicillamine dans les 3 mois suivant le dépistage.
• Thermoplastie bronchique dans les 12 mois suivant le dépistage.
• Sujets ayant des antécédents de tabagisme >= 10 paquets-années (paquets-années = nombre de cigarettes fumées par jour divisé par 20 en nombre d'années fumées). Remarque : Les sujets qui fument actuellement ou qui sont d'anciens fumeurs (ayant arrêté de fumer depuis > = 6 mois) sont éligibles pour l'étude si leurs antécédents de tabagisme sont inférieurs à 10 paquets-années.
• Antécédents de consommation d'alcool ou de toxicomanie illégale dans les 2 ans suivant le début de l'étude.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation. A une condition qui, de l'avis de l'investigateur, ferait en sorte que la participation ne soit pas dans le meilleur intérêt (par exemple, compromettrait le bien-être) du sujet ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole.
• Est un employé de l'investigateur ou du site d'étude, avec une implication directe dans l'étude proposée ou d'autres études sous la direction de cet enquêteur ou site d'étude, ainsi que des membres de la famille des employés ou de l'investigateur.
• Radiographie pulmonaire (CXR) dans les 6 mois suivant le dépistage montrant des signes de tuberculose (TB) active ou inactive ou d'une autre maladie cliniquement significative autre que l'asthme. Si un CXR n'est pas disponible, il doit être effectué lors du dépistage.
• Positif pour Mycobacterium tuberculosis en utilisant le test QuantiFERON Gold lors du dépistage.
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif ou déterminé comme étant séropositif au moment du dépistage, les tests devant être effectués conformément à la pratique locale.
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou d'antigène de noyau (HBcAg). Les sujets qui sont négatifs pour l'AgHBs, mais positifs pour l'antigène central de l'hépatite peuvent être inclus s'ils sont négatifs pour la réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour l'acide désoxyribonucléique (ADN) de l'hépatite B.
• Résultat positif du test de l'hépatite C (Hép C) lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.