Studie fáze 2a k vyhodnocení účinků sirukumabu u subjektů s těžkým, špatně kontrolovaným astmatem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty ve věku 18 - 75 let včetně.
• Těžké, nekontrolované astma podle následujících kritérií: Astma diagnostikované lékařem po dobu >=12 měsíců a; léčba po dobu nejméně 3 měsíců s >=880 mikrogramů denně suchým práškem flutikasonpropionátu (FP) k inhalaci (DPI) nebo jeho ekvivalentem, plus dlouhodobě působící beta agonista (LABA) a skóre ACQ-7 >=1,5, a; zdokumentovaná anamnéza (např. ověření lékařského záznamu) během 12 měsíců před návštěvou 2 >=1 exacerbace vedoucí k předepsání systémových perorálních kortikosteroidů nebo k hospitalizaci nebo prodlouženému pozorování na pohotovosti v nemocnici nebo v ambulantním centru. [U subjektů užívajících udržovací systémové kortikosteroidy je vyžadována alespoň dvojnásobek stávající udržovací dávky po dobu alespoň 3 dnů] a; pre-bronchodilatační FEV1 35-80 % včetně, s průkazem reverzibility >=12 % (a 200 mililitrů [ml]) v FEV1 měřené 15-30 minut po 4 aplikacích salbutamolu (100 mikrogramů na dávku) nebo albuterolu (90 mikrogramů na dávku aktivace) prostřednictvím inhalátoru s předem odměřenou dávkou (pMDI). Toto kritérium reverzibility mělo být zdokumentováno 12 měsíců před screeningem. Nejsou-li k dispozici žádné předchozí údaje, mělo by to být prokázáno buď při screeningu (návštěva 2) nebo při randomizační návštěvě (návštěva 3); počet eozinofilů v krvi <300 buněk na mikrolitr při screeningu.
• Index tělesné hmotnosti 18-45 kilogramů na metr čtvereční.
• Muži nebo ženy a muži s partnerkami ve fertilním věku musí splňovat následující požadavky na antikoncepci od doby první dávky studovaného léčiva do cyklu spermatogeneze po pěti terminálních poločasech po poslední dávce studovaného léčiva: Vasektomie s dokumentace azoospermie; Mužský kondom plus partnerské použití jedné z následujících možností antikoncepce: Antikoncepční subdermální implantát; Nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém; Kombinovaná estrogenová a gestagenní perorální antikoncepce; Injekční progesteron; Antikoncepční vaginální kroužek; Perkutánní antikoncepční náplasti.
• Toto je úplný seznam těch metod, které splňují následující definici GlaxoSmithKline (GSK) jako vysoce efektivní: mají poruchovost nižší než 1 % za rok, jsou-li používány konzistentně a správně a případně v souladu s etiketou produktu. . U neproduktových metod (např. samčí sterilita) výzkumník určí, co je konzistentní a správné použití. Definice GSK je založena na definici poskytnuté Mezinárodní radou pro harmonizaci technických požadavků na léčiva pro humánní použití (ICH).
• Zkoušející je odpovědný za zajištění toho, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce.
• Subjekt ženského pohlaví je způsobilý k účasti, pokud má nedětský potenciál definovaný jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definovaný jako věk vyšší než 60 nebo 12 měsíců spontánní amenorey s odpovídajícím klinickým profilem [ve sporných případech vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 milimezinárodních jednotek na mililitr (MlU/ml) a estradiol < 40 pikogramů na mililitr (pg/ml) (<140 pikomolů na litr [pmol/l] je potvrzující) nebo pokud osoba ve fertilním věku používá vysoce účinnou metodu pro zabránění otěhotnění po dobu dávkování a do 4 měsíců po posledním dávka.
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost známého již existujícího klinicky významného plicního onemocnění jiného než astma. Patří sem chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), bronchiektázie, plicní fibróza, bronchopulmonální aspergilóza nebo rakovina plic v anamnéze.
• Infekce dolních cest dýchacích (LRTI) nebo exacerbace astmatu vyžadující antibiotika nebo systémové kortikosteroidy do 6 týdnů od screeningu.
• Průkaz respirační infekce při screeningu.
• Má v anamnéze chronické nebo recidivující infekční onemocnění nebo probíhající infekci včetně, ale bez omezení na, chronické renální infekce, chronické infekce hrudníku, rekurentní infekce močových cest (příklad, recidivující pyelonefritida, chronická neremitentní cystitida) nebo otevřené, drenážní kožní rány nebo vřed.
• Závažná infekce během 8 týdnů od zařazení, včetně, ale bez omezení, hepatitidy, pneumonie, sepse nebo pyelonefritidy; nebo byl hospitalizován pro infekci; nebo byl léčen intravenózními (IV) antibiotiky kvůli infekci během 8 týdnů před prvním podáním studovaného léku.
• Oportunní infekce, například netuberkulózní mykobakteriální infekce nebo cytomegalovirus, pneumocystóza, aspergilóza během 6 měsíců před screeningem.
• Důkazy o nedostatečně kontrolovaných chronických zdravotních stavech jiných než astma, například subjekty se známými, již existujícími, klinicky významnými endokrinními, autoimunitními, metabolickými, neurologickými, ledvinovými, gastrointestinálními, jaterními a hematologickými nebo jinými systémovými abnormalitami, které nejsou kontrolovány standardní léčbou .
• Současná historie sebevražedných myšlenek nebo minulá historie pokusu o sebevraždu.
• Kojící, těhotná nebo těhotenství plánující během studie.
• Malignita do 5 let (kromě lokálního bazaliomu nebo plně excidovaného lokálního dermálního spinocelulárního karcinomu).
• Má v anamnéze známá demyelinizační onemocnění, jako je roztroušená skleróza nebo optická neuritida.
• Má v anamnéze gastrointestinální perforaci nebo má v současnosti aktivní divertikulitidu.
• QTcorrected (QTc) >450 milisekund (ms) nebo QTc >480 ms u subjektů s Bundle Branch Block. Poznámky: QTc je QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Bazettova vzorce (QTcB), Fridericiova vzorce (QTcF) a/nebo jiné metody, strojově nebo ručně přečtené; Konkrétní vzorec, který bude použit k určení způsobilosti a přerušení pro jednotlivého subjektu, by měl být stanoven před zahájením studie. Jinými slovy, k výpočtu QTc pro jednotlivého subjektu nelze použít několik různých vzorců a potom nejnižší hodnotu QTc použitou k zahrnutí nebo vyřazení subjektu ze studie.
• Alanin transamináza (ALT) >1,5násobek horní hranice normy (ULN) a bilirubin >ULN (izolovaný bilirubin >1,5násobek ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Laboratorní abnormality: Neutrofily <1,95 násobené 10 se zvyšují na 9 na litr; Počet krevních destiček <140 vynásobený 10 zvýšení na 9 na litr; Hemoglobin <8,5 gramů na decilitr (g/dl); Počet bílých krvinek < 3,5 × vynásobený 10 zvýšením na 9 na litr.
• Použití systémových kortikosteroidů do 6 týdnů od screeningu. Jedinou výjimkou jsou jedinci, kteří užívají <=10 mg prednisolonu (nebo ekvivalent) perorálně denně pro chronickou udržovací léčbu a kteří byli v tomto režimu udržováni po dobu >=12 týdnů.
• Subjekt dostal zkoumané léčivo během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva.
• Použití jiných monoklonálních protilátek do 3 měsíců (nebo 130 dnů v případě Xolairu) od screeningu.
• Živá virová nebo bakteriální vakcína 30 dní před screeningem.
• Imunomodulační/supresivní látky včetně, ale bez omezení na uvedené, cyklofosfamid, cytotoxická látka, cyklosporin A, azathioprin, takrolimus, mykofenolát mofetil, orální nebo parenterální zlato nebo D-penicilamin během 3 měsíců od screeningu.
• Bronchiální termoplastika do 12 měsíců od screeningu.
• Subjekty s historií kouření >=10 let v balení (roky v balení = počet cigaret vykouřených za den děleno 20 na počet let vykouřených). Poznámka: Subjekty, které jsou současnými kuřáky nebo bývalými kuřáky (které přestaly kouřit po dobu >=6 měsíců), jsou způsobilé pro studii, pokud jejich kuřácká historie je <10 let balení.
• Anamnéza konzumace alkoholu nebo nezákonných návykových látek do 2 let od zahájení studie.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast. Má nějakou podmínku, která by podle názoru zkoušejícího způsobila, že by účast nebyla v nejlepším zájmu (např. ohrozila pohodu) subjektu nebo která by mohla zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
• Je zaměstnancem zkoušejícího nebo místa studie s přímým zapojením do navrhované studie nebo jiných studií pod vedením tohoto zkoušejícího nebo místa studie, jakož i rodinnými příslušníky zaměstnanců nebo zkoušejícího.
• Rentgen hrudníku (CXR) do 6 měsíců od screeningu prokazující známky aktivní nebo neaktivní tuberkulózy (TB) nebo jiného klinicky významného onemocnění jiného než astma. Pokud CXR není k dispozici, musí být proveden při screeningu.
• Pozitivní na Mycobacterium tuberculosis pomocí testu QuantiFERON Gold při screeningu.
• Virus lidské imunodeficience (HIV) pozitivní nebo při screeningu zjištěno, že je HIV pozitivní, testování se provádí v souladu s místní praxí.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrového antigenu (HBcAg). Subjekty, které jsou HBsAg negativní, ale pozitivní jádrový antigen hepatitidy, mohou být zahrnuty, pokud jsou negativní na deoxyribonukleovou kyselinu hepatitidy B (DNA) s polymerázovou řetězovou reakcí (PCR).
• Pozitivní výsledek testu na hepatitidu C (Hep C) při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.