一项评估 Sirukumab 对严重控制不佳的哮喘患者影响的 2a 期研究

纳入标准：

• 受试者年龄在 18 - 75 岁之间，包括在内。
• 根据以下标准的严重、不受控制的哮喘：医生诊断的哮喘 >=12 个月，并且； [0302] 每天≥880微克吸入用丙酸氟替卡松（FP)干粉（DPI)或其等效物，加上长效β激动剂（LABA)治疗至少3个月，并且ACQ-7评分≥1.5，和;在第 2 次就诊之前的 12 个月内有记录的病史（例如，医疗记录验证）> = 1 恶化，导致处方全身口服皮质类固醇或住院或在医院急诊室或门诊中心进行长期观察。 [对于维持全身性皮质类固醇的受试者，至少需要将现有维持剂量加倍并持续至少 3 天] 和；支气管扩张剂前 FEV1 35-80%（含），有证据表明在 4 次沙丁胺醇（每次 100 微克）或沙丁胺醇（每次 90 微克）启动后 15-30 分钟测得的 FEV1 可逆性 >=12%（和 200 毫升致动）通过预先计量的剂量吸入器（pMDI）。 该可逆性标准应在筛选前的 12 个月内记录下来。 如果没有可用的先前数据，则应在筛选（访问 2）或随机化访问（访问 3）时证明这一点；筛选时血液嗜酸性粒细胞计数 <300 个细胞/微升。
• 体重指数每平方米18-45公斤。
• 男性或女性和有生育潜力女性伴侣的男性受试者必须遵守以下避孕要求，从第一次服用研究药物到最后一次服用研究药物后五个终末半衰期后的精子发生周期：输精管结扎术无精子症的文件；男用避孕套加上伴侣使用以下避孕方法之一：皮下植入避孕药；宫内节育器或宫内节育系统；联合雌激素和孕激素口服避孕药；可注射黄体酮；避孕阴道环；经皮避孕贴。
• 这是满足以下葛兰素史克 (GSK) 高效定义的所有方法的完整列表：如果始终如一地正确使用，并且在适用时，按照产品标签，每年的失败率低于 1% . 对于非产品方法（例如，雄性不育），研究人员确定什么是一致且正确的使用方法。 GSK 的定义基于国际人用药品技术要求协调委员会 (ICH) 提供的定义。
• 研究者负责确保受试者了解如何正确使用这些避孕方法。
• 如果女性受试者有资格被定义为绝经前女性，并且有输卵管结扎或子宫切除术的记录，则她有资格参加；或绝经后定义为年龄大于 60 或 12 个月的自发性闭经，具有适当的临床特征 [在有问题的情况下，血样同时卵泡刺激素 (FSH) >40 毫国际单位每毫升 (MlU/mL) 和雌二醇 <40 皮克每毫升 (pg/mL)（<140 皮摩尔每升 [pmol/L] 已确认）或如果有生育能力，则在给药期间和最后 4 个月内使用高效方法避免怀孕剂量。
• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制。

排除标准：

• 存在除哮喘以外的已知预先存在的、临床上重要的肺部疾病。 这包括慢性阻塞性肺病 (COPD)、支气管扩张、肺纤维化、支气管肺曲霉菌病或肺癌病史。
• 筛选后 6 周内出现下呼吸道感染 (LRTI) 或哮喘恶化，需要抗生素或全身性皮质类固醇。
• 筛选时呼吸道感染的证据。
• 有慢性或复发性传染病或持续感染病史，包括但不限于慢性肾脏感染、慢性胸部感染、复发性尿路感染（例如复发性肾盂肾炎、慢性不缓解性膀胱炎）或开放性渗液性皮肤伤口或溃疡。
• 入组后8周内发生严重感染，包括但不限于肝炎、肺炎、败血症或肾盂肾炎；或因感染住院；或在首次服用研究药物前 8 周内接受过静脉注射 (IV) 抗生素治疗感染。
• 筛选前 6 个月内的机会性感染，例如非结核分枝杆菌感染或巨细胞病毒、肺孢子虫病、曲霉菌病。
• 除哮喘外慢性疾病控制不佳的证据，例如，受试者患有已知的、预先存在的、具有临床意义的内分泌、自身免疫、代谢、神经、肾脏、胃肠道、肝脏和血液学或任何其他系统异常，这些异常是标准治疗无法控制的.
• 当前的自杀意念史或过去的自杀未遂史。
• 在研究期间哺乳、怀孕或计划怀孕。
• 5年内的恶性肿瘤（局部基底细胞癌或完全切除的局部真皮、鳞状细胞癌除外）。
• 有已知的脱髓鞘疾病病史，例如多发性硬化症或视神经炎。
• 有胃肠道穿孔病史或目前有活动性憩室炎。
• 患有束支传导阻滞的受试者的 QT 校正 (QTc) >450 毫秒 (msec) 或 QTc >480 毫秒。 注：QTc 是根据 Bazett 公式 (QTcB)、Fridericia 公式 (QTcF) 和/或其他方法、机器读取或手动读取的针对心率校正的 QT 间期；应在研究开始前确定将用于确定个体受试者的资格和中止的具体公式。 换句话说，不能使用几个不同的公式来计算单个受试者的 QTc，然后使用最低 QTc 值将受试者纳入或中止试验。
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) >1.5 倍正常值上限 (ULN) 和胆红素 >ULN（如果胆红素被分离且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5 倍 ULN 是可接受的）。
• 实验室异常：中性粒细胞 <1.95 乘以 10 升至每升 9 个；血小板计数<140乘以10升至每升9个；血红蛋白 <8.5 克每分升 (g/dL)； WBC 计数 <3.5 × 乘以 10 提高到每升 9 个。
• 筛选后 6 周内使用全身性皮质类固醇。 唯一的例外是每天口服<=10 mg 泼尼松龙（或等价物）进行慢性维持治疗，并且已经维持该方案>=12 周的受试者。
• 受试者在研究药物首次给药前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过研究药物。
• 在筛选后 3 个月（或 Xolair 为 130 天）内使用其他单克隆抗体。
• 筛选前 30 天的活病毒或细菌疫苗。
• 免疫调节剂/抑制剂包括但不限于环磷酰胺、一种细胞毒剂、环孢菌素 A、硫唑嘌呤、他克莫司、吗替麦考酚酯、口服或肠胃外金或筛选后 3 个月内的 D-青霉胺。
• 筛选后 12 个月内进行支气管热成形术。
• 吸烟史 >=10 包年的受试者（包年 = 每天吸烟的香烟数除以 20 得到吸烟年数）。 注意：当前吸烟者或戒烟者（已戒烟 >=6 个月）的受试者如果其吸烟史 <10 包年，则有资格参加该研究。
• 研究开始后 2 年内有酒精或非法药物滥用史。
• 对任何研究药物或其成分敏感的历史，或药物或其他过敏史，研究者或医疗监督员认为，禁忌他们的参与。 有任何条件，在研究者看来，会使参与不符合受试者的最佳利益（例如，损害健康）或可能阻止、限制或混淆协议指定的评估。
• 是研究者或研究地点的雇员，在该研究者或研究地点的指导下直接参与拟议的研究或其他研究，以及雇员或研究者的家庭成员。
• 筛查后 6 个月内的胸部 X 光 (CXR) 显示活动性或非活动性结核病 (TB) 或除哮喘以外的其他临床显着疾病的证据。 如果 CXR 不可用，则必须在筛选时执行。
• 在筛选时使用 QuantiFERON Gold 测试对结核分枝杆菌呈阳性。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性或在筛选时确定为 HIV 阳性，将根据当地惯例进行检测。
• 存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或核心抗原 (HBcAg)。 HBsAg 阴性但肝炎核心抗原阳性的受试者如果乙型肝炎脱氧核糖核酸 (DNA) 的聚合酶链反应 (PCR) 呈阴性，则可以包括在内。
• 筛选时或研究治疗首次给药前 3 个月内丙型肝炎 (Hep C) 检测结果呈阳性。