Uno studio di fase 2a per valutare gli effetti di Sirukumab in soggetti con asma grave scarsamente controllato

Criterio di inclusione:

• Soggetti di età compresa tra 18 e 75 anni inclusi.
• Asma grave e non controllato secondo i seguenti criteri: asma diagnosticato dal medico per >=12 mesi e; trattamento per almeno 3 mesi con >=880 microgrammi al giorno di fluticasone propionato (FP) polvere secca per inalazione (DPI) o suo equivalente, più un beta-agonista a lunga durata d'azione (LABA), e' punteggio ACQ-7 >=1,5, E; una storia documentata (ad es. verifica della cartella clinica) nei 12 mesi precedenti la Visita 2 di >=1 esacerbazione con conseguente prescrizione di corticosteroidi orali sistemici o ricovero in ospedale o osservazione prolungata in un pronto soccorso ospedaliero o in un centro ambulatoriale. [Per i soggetti in terapia di mantenimento con corticosteroidi sistemici, è richiesto almeno il doppio della dose di mantenimento esistente per almeno 3 giorni] e; pre-broncodilatatore FEV1 35-80% incluso, con evidenza di reversibilità >=12% (e 200 millilitri [mL]) nel FEV1 misurato 15-30 minuti dopo 4 erogazioni di salbutamolo (100 microgrammi per erogazione) o salbutamolo (90 microgrammi per erogazione) attivazione) tramite inalatore predosato (pMDI). Questo criterio di reversibilità avrebbe dovuto essere documentato nei 12 mesi precedenti lo Screening. Se non sono disponibili dati precedenti, ciò dovrebbe essere dimostrato allo Screening (Visita 2) o alla Visita di randomizzazione (Visita 3); conta degli eosinofili nel sangue <300 cellule per microlitro allo screening.
• Indice di massa corporea 18-45 chilogrammi per metro quadrato.
• I soggetti di sesso maschile o femminile e maschile con partner femminili in età fertile devono rispettare i seguenti requisiti di contraccezione dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a un ciclo di spermatogenesi dopo cinque emivite terminali dopo l'ultima dose del farmaco in studio: Vasectomia con documentazione di azoospermia; Preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle seguenti opzioni contraccettive: Impianto sottocutaneo contraccettivo; Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino; Contraccettivo orale combinato a base di estrogeni e progestinici; Progesterone iniettabile; Anello vaginale contraccettivo; Cerotti contraccettivi percutanei.
• Questo è un elenco completo di quei metodi che soddisfano la seguente definizione GlaxoSmithKline (GSK) di altamente efficace: avere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usato in modo coerente e corretto e, ove applicabile, in conformità con l'etichetta del prodotto . Per i metodi non correlati al prodotto (ad es., maschiosterilità), lo sperimentatore determina quale sia l'uso coerente e corretto. La definizione GSK si basa sulla definizione fornita dal Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano (ICH).
• Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è in età fertile definita come femmine in pre-menopausa con legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausa definita come età superiore a 60 o 12 mesi di amenorrea spontanea con un profilo clinico appropriato [in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo >40 milliunità internazionali per millilitro (MlU/mL) ed estradiolo <40 picogrammi per millilitro (pg/mL) (<140 picomole per litro [pmol/L] è confermato) o se in età fertile utilizza un metodo altamente efficace per evitare la gravidanza per la durata della somministrazione e fino a 4 mesi dopo l'ultimo- dose.
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.

Criteri di esclusione:

• Presenza di una condizione polmonare preesistente nota e clinicamente importante diversa dall'asma. Ciò include la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), le bronchiectasie, la fibrosi polmonare, l'aspergillosi broncopolmonare o una storia di cancro ai polmoni.
• Infezione del tratto respiratorio inferiore (LRTI) o esacerbazione dell'asma che richiedono antibiotici o corticosteroidi sistemici entro 6 settimane dallo screening.
• Evidenza di infezione respiratoria allo screening.
• Ha una storia di malattia infettiva cronica o ricorrente o infezione in corso inclusa, ma non limitata a, infezione renale cronica, infezione toracica cronica, infezione ricorrente del tratto urinario (ad esempio, pielonefrite ricorrente, cistite cronica non remittente) o ferita cutanea aperta e drenante o un'ulcera.
• Infezione grave entro 8 settimane dall'arruolamento, incluse, ma non limitate a, epatite, polmonite, sepsi o pielonefrite; o è stato ricoverato in ospedale per un'infezione; o è stato trattato con antibiotici per via endovenosa (IV) per un'infezione, entro 8 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Infezione opportunistica, ad esempio un'infezione da micobatteri non tubercolare o citomegalovirus, pneumocistosi, aspergillosi entro 6 mesi prima dello screening.
• Evidenza di condizioni mediche croniche scarsamente controllate diverse dall'asma, ad esempio, soggetti con anomalie del sistema endocrino, autoimmune, metaboliche, neurologiche, renali, gastrointestinali, epatiche ed ematologiche note o clinicamente significative che non sono controllate con il trattamento standard .
• Storia attuale di ideazione suicidaria o storia passata di tentativo di suicidio.
• In allattamento, gravidanza o pianificazione di una gravidanza durante lo studio.
• Tumori maligni entro 5 anni (tranne il carcinoma basocellulare locale o il carcinoma cutaneo a cellule squamose locale completamente asportato).
• Ha una storia di malattie demielinizzanti note come la sclerosi multipla o la neurite ottica.
• Ha una storia di perforazione gastrointestinale o ha attualmente diverticolite attiva.
• QTcorretto (QTc) >450 millisecondi (msec) o QTc >480 msec in soggetti con blocco di branca. Note: il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Bazett (QTcB), la formula di Fridericia (QTcF) e/o un altro metodo, lettura automatica o sovralettura manuale; La formula specifica che verrà utilizzata per determinare l'ammissibilità e l'interruzione per un singolo soggetto deve essere determinata prima dell'inizio dello studio. In altre parole, non è possibile utilizzare diverse formule per calcolare il QTc per un singolo soggetto e quindi il valore QTc più basso utilizzato per includere o interrompere il soggetto dallo studio.
• Alanina transaminasi (ALT) >1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e bilirubina >ULN (la bilirubina isolata >1,5 volte l'ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Anomalie di laboratorio: i neutrofili <1,95 moltiplicati per 10 salgono a 9 per litro; Conta piastrinica <140 moltiplicata per 10 sale a 9 per litro; Emoglobina <8,5 grammi per decilitro (g/dL); Conta leucocitaria <3,5 × moltiplicata per 10 aumenta a 9 per litro.
• Uso di corticosteroidi sistemici entro 6 settimane dallo screening. L'unica eccezione sono i soggetti che assumono <=10 mg di prednisolone (o equivalente) per via orale al giorno per la terapia cronica di mantenimento e che sono stati mantenuti con questo regime per >=12 settimane.
• - Il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.
• Uso di altri anticorpi monoclonali entro 3 mesi (o 130 giorni nel caso di Xolair) dallo screening.
• Virus vivo o vaccino batterico da 30 giorni prima dello screening.
• Agenti immunomodulatori/soppressivi inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, un agente citotossico, ciclosporina A, azatioprina, tacrolimus, micofenolato mofetile, oro orale o parenterale o D-penicillamina entro 3 mesi dallo screening.
• Termoplastica bronchiale entro 12 mesi dallo screening.
• Soggetti con una storia di fumo di >=10 anni di pacchetto (anni di pacchetto = numero di sigarette fumate al giorno diviso per 20 in numero di anni fumati). Nota: i soggetti che sono fumatori attuali o ex fumatori (che hanno smesso di fumare per> = 6 mesi), sono eleggibili per lo studio se la loro storia di fumo è <10 pacchetti di anni.
• Storia di consumo di alcol o abuso di sostanze illegali entro 2 anni dall'inizio dello studio.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o Monitor medico, controindica la loro partecipazione. Presenta qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe la partecipazione non nel migliore interesse (ad esempio, compromettere il benessere) del soggetto o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
• È un dipendente dello sperimentatore o del centro di studio, con coinvolgimento diretto nello studio proposto o in altri studi sotto la direzione di tale sperimentatore o centro di studio, nonché dei familiari dei dipendenti o dello sperimentatore.
• Radiografia del torace (CXR) entro 6 mesi dallo screening che mostri evidenza di tubercolosi (TBC) attiva o inattiva o altra malattia clinicamente significativa diversa dall'asma. Se un CXR non è disponibile, deve essere eseguito allo screening.
• Positivo per Mycobacterium tuberculosis utilizzando il test QuantiFERON Gold allo screening.
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo o determinato come HIV positivo allo screening, test da condurre in conformità con la pratica locale.
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dell'antigene centrale (HBcAg). I soggetti che sono HBsAg negativi, ma positivi per l'antigene core dell'epatite possono essere inclusi se sono negativi alla reazione a catena della polimerasi (PCR) per l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'epatite B.
• - Risultato positivo del test dell'epatite C (Hep C) allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.