Et fase 2a-studie for at evaluere virkningerne af Sirukumab hos personer med svær dårligt kontrolleret astma

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner i alderen 18 - 75 år inklusive.
• Svær, ukontrolleret astma i henhold til følgende kriterier: Læge-diagnosticeret astma i >=12 måneder, og; behandling i mindst 3 måneder med >=880 mikrogram pr. dag af fluticasonpropionat (FP) tørpulver til inhalation (DPI) eller tilsvarende, plus en langtidsvirkende beta-agonist (LABA) og 'ACQ-7-score >=1,5, og; en dokumenteret anamnese (f.eks. journalverifikation) i de 12 måneder forud for besøg 2 af >=1 forværring, der resulterer i ordination af systemiske orale kortikosteroider eller hospitalsindlæggelse eller forlænget observation på en skadestue eller et ambulatorium. [For forsøgspersoner på systemiske vedligeholdelseskortikosteroider kræves mindst det dobbelte af den eksisterende vedligeholdelsesdosis i mindst 3 dage] og; præbronkodilatator FEV1 35-80 % inklusive, med tegn på >=12 % (og 200 milliliter [ml]) reversibilitet i FEV1 målt 15-30 minutter efter 4 aktiveringer af salbutamol (100 mikrogram pr. aktivering) eller albuterol (90 mikrogram pr. aktivering) via inhalator med forud afmålt dosis (pMDI). Dette reversibilitetskriterium skulle have været dokumenteret inden for 12 måneder forud for screening. Hvis ingen tidligere data er tilgængelige, skal dette demonstreres enten ved screening (besøg 2) eller ved randomiseringsbesøget (besøg 3); eosinofiltal i blodet <300 celler pr. mikroliter ved screening.
• Kropsmasseindeks 18-45 kg pr. kvadratmeter.
• Mandlige eller kvindelige og mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal overholde følgende præventionskrav fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicin til en spermatogenesecyklus efter fem terminale halveringstider efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin: Vasektomi med dokumentation af azoospermi; Mandligt kondom plus partnerbrug af en af ​​følgende præventionsmuligheder: Svangerskabsforebyggende subdermalt implantat; Intrauterin enhed eller intrauterint system; Kombineret østrogen og gestagen oral prævention; Injicerbar progesteron; svangerskabsforebyggende vaginal ring; Perkutane præventionsplastre.
• Dette er en altomfattende liste over de metoder, der opfylder følgende GlaxoSmithKline (GSK) definition af yderst effektive: have en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de bruges konsekvent og korrekt og, når det er relevant, i overensstemmelse med produktetiketten . For ikke-produktmetoder (f.eks. mandlig sterilitet) bestemmer investigator, hvad der er konsekvent og korrekt brug. GSK-definitionen er baseret på definitionen leveret af International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).
• Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersonerne forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder.
• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er i fødedygtig alder defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som alder over 60 eller 12 måneder med spontan amenoré med en passende klinisk profil [i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) >40 milliinternationale enheder pr. milliliter (MlU/mL) og østradiol <40 picogram milliliter (pg/mL) (<140 picomol pr. liter [pmol/L] er bekræftende) eller hvis den er i den fødedygtige alder, bruger man en yderst effektiv metode til at undgå graviditet under doseringens varighed og indtil 4 måneder efter sidste- dosis.
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af en kendt allerede eksisterende, klinisk vigtig lungetilstand, bortset fra astma. Dette omfatter kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), bronkiektasi, lungefibrose, bronkopulmonal aspergillose eller en historie med lungekræft.
• Nedre luftvejsinfektion (LRTI) eller astmaeksacerbation, der kræver antibiotika eller systemiske kortikosteroider inden for 6 uger efter screening.
• Tegn på luftvejsinfektion ved screening.
• Har en historie med kronisk eller tilbagevendende infektionssygdom eller vedvarende infektion, herunder, men ikke begrænset til, kronisk nyreinfektion, kronisk brystinfektion, tilbagevendende urinvejsinfektion (eksempelvis tilbagevendende pyelonefritis, kronisk ikke-remitterende blærebetændelse) eller åbent, drænende hudsår eller et sår.
• Alvorlig infektion inden for 8 uger efter tilmelding, herunder, men ikke begrænset til, hepatitis, lungebetændelse, sepsis eller pyelonefritis; eller har været indlagt på grund af en infektion; eller er blevet behandlet med intravenøs (IV) antibiotika for en infektion inden for 8 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet.
• Opportunistisk infektion, f.eks. en ikke-tuberkuløs mykobakteriel infektion eller cytomegalovirus, pneumocystose, aspergillose inden for 6 måneder før screening.
• Beviser for dårligt kontrollerede kroniske medicinske tilstande bortset fra astma, f.eks. personer med kendte, allerede eksisterende, klinisk signifikante endokrine, autoimmune, metaboliske, neurologiske, renale, gastrointestinale, hepatiske og hæmatologiske eller andre systemabnormiteter, der er ukontrollerede med standardbehandling .
• Aktuel historie med selvmordstanker eller en tidligere historie med selvmordsforsøg.
• Ammende, gravid eller planlægger at blive gravid under undersøgelsen.
• Malignitet inden for 5 år (undtagen lokalt basalcellekarcinom eller fuldt udskåret lokalt dermalt pladecellekarcinom).
• Har en historie med kendte demyeliniserende sygdomme som multipel sklerose eller optisk neuritis.
• Har en historie med gastrointestinal perforation eller har i øjeblikket aktiv divertikulitis.
• QTkorrigeret (QTc) >450 millisekunder (msec) eller QTc >480 msec i forsøgspersoner med Bundle Branch Block. Bemærkninger: QTc er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF) og/eller en anden metode, maskinaflæst eller manuelt overlæst; Den specifikke formel, der vil blive brugt til at bestemme berettigelse og afbrydelse af et individuelt forsøgsperson, bør bestemmes før påbegyndelse af undersøgelsen. Med andre ord kan flere forskellige formler ikke bruges til at beregne QTc for et individuelt forsøgsperson og derefter den laveste QTc-værdi, der bruges til at inkludere eller afbryde forsøgspersonen fra forsøget.
• Alanintransaminase (ALT) >1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) og bilirubin >ULN (isoleret bilirubin >1,5 gange ULN er acceptabelt, hvis bilirubin fraktioneres og direkte bilirubin <35%).
• Laboratorieabnormaliteter: Neutrofiler <1,95 ganget med 10 stiger til 9 pr. liter; Blodpladeantal <140 ganget med 10 øges til 9 pr. liter; Hæmoglobin <8,5 gram pr. deciliter (g/dL); WBC-antal <3,5 × ganget med 10 hæves til 9 pr. liter.
• Brug af systemiske kortikosteroider inden for 6 uger efter screening. Den eneste undtagelse er forsøgspersoner, der tager <=10 mg prednisolon (eller tilsvarende) oralt dagligt til kronisk vedligeholdelsesbehandling, og som har været fastholdt på dette regime i >=12 uger.
• Forsøgspersonen har modtaget et forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Brug af andre monoklonale antistoffer inden for 3 måneder (eller 130 dage i tilfælde af Xolair) efter screening.
• Levende virus eller bakteriel vaccine fra 30 dage før screening.
• Immunmodulerende/suppressive midler, herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, et cytotoksisk middel, cyclosporin A, azathioprin, tacrolimus, mycophenolatmofetil, oralt eller parenteralt guld eller D-penicillamin inden for 3 måneder efter screening.
• Bronchial termoplastik inden for 12 måneder efter screening.
• Personer med en rygehistorie på >=10 pakkeår (pakkeår = antal røget cigaretter pr. dag divideret med 20 i antal år, der er røget). Bemærk: Forsøgspersoner, der er nuværende rygere eller tidligere rygere (har holdt op med at ryge i >=6 måneder), er kvalificerede til undersøgelsen, hvis deres rygehistorie er <10 pakkeår.
• Anamnese med alkohol eller ulovligt stofmisbrug inden for 2 år efter undersøgelsens start.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse. Har en betingelse, der efter efterforskerens mening ville gøre, at deltagelse ikke er i den bedste interesse (f.eks. kompromittere forsøgspersonens velbefindende), eller som kan forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger.
• Er en ansat hos investigator eller undersøgelsessted, med direkte involvering i den foreslåede undersøgelse eller andre undersøgelser under ledelse af investigator eller undersøgelsessted, samt familiemedlemmer til medarbejderne eller investigator.
• Røntgen af ​​thorax (CXR) inden for 6 måneder efter screening, der viser tegn på aktiv eller inaktiv tuberkulose (TB) eller anden klinisk signifikant sygdom end astma. Hvis en CXR ikke er tilgængelig, skal den udføres ved screening.
• Positiv for Mycobacterium tuberculosis ved brug af QuantiFERON Gold-test ved screening.
• Human Immundefekt Virus (HIV) positiv eller bestemt til at være HIV-positiv ved screening, test skal udføres i overensstemmelse med lokal praksis.
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller kerneantigen (HBcAg). Forsøgspersoner, der er HBsAg-negative, men hepatitiskerneantigenpositive, kan inkluderes, hvis de er polymerasekædereaktions- (PCR)-negative for hepatitis B-deoxyribonukleinsyre (DNA).
• Positivt hepatitis C (Hep C) testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.