Eine Phase-2a-Studie zur Bewertung der Wirkung von Sirukumab bei Patienten mit schwerem, schlecht eingestelltem Asthma

Einschlusskriterien:

• Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 75 Jahren.
• Schweres, unkontrolliertes Asthma gemäß den folgenden Kriterien: Vom Arzt diagnostiziertes Asthma für >= 12 Monate und; Behandlung über mindestens 3 Monate mit >=880 Mikrogramm Fluticasonpropionat (FP) Trockenpulver zur Inhalation (DPI) oder einem Äquivalent pro Tag plus einem langwirksamen Beta-Agonisten (LABA) und ACQ-7-Score >=1,5, Und; eine dokumentierte Anamnese (z. B. Überprüfung der Krankenakte) in den 12 Monaten vor Besuch 2 von >= 1 Exazerbation, die zur Verschreibung systemischer oraler Kortikosteroide oder Krankenhausaufenthalt oder längerer Beobachtung in einer Notaufnahme oder einem ambulanten Zentrum eines Krankenhauses führte. [Für Personen, die systemische Kortikosteroide zur Erhaltung erhalten, ist mindestens das Doppelte der bestehenden Erhaltungsdosis für mindestens 3 Tage erforderlich] und; vor Bronchodilatator FEV1 35–80 % einschließlich, mit Nachweis einer Reversibilität von >= 12 % (und 200 Milliliter [ml]) im FEV1, gemessen 15–30 Minuten nach 4 Sprühstößen mit Salbutamol (100 Mikrogramm pro Sprühstoß) oder Albuterol (90 Mikrogramm pro Sprühstoß). Betätigung) über einen vordosierten Dosisinhalator (pMDI). Dieses Reversibilitätskriterium sollte in den 12 Monaten vor dem Screening dokumentiert worden sein. Wenn keine früheren Daten verfügbar sind, sollte dies entweder beim Screening (Besuch 2) oder beim Randomisierungsbesuch (Besuch 3) nachgewiesen werden; Eosinophilenzahl im Blut < 300 Zellen pro Mikroliter beim Screening.
• Body-Mass-Index 18-45 Kilogramm pro Quadratmeter.
• Männliche oder weibliche und männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen die folgenden Verhütungsvorschriften vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis zu einem Zyklus der Spermatogenese nach fünf terminalen Halbwertszeiten nach der letzten Dosis der Studienmedikation einhalten: Vasektomie mit Dokumentation einer Azoospermie; Kondom für Männer plus Verwendung einer der folgenden Verhütungsmöglichkeiten durch den Partner: Kontrazeptives subdermales Implantat; Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem; Kombiniertes orales Östrogen- und Gestagen-Kontrazeptivum; Injizierbares Progesteron; Vaginalring zur Empfängnisverhütung; Perkutane Verhütungspflaster.
• Dies ist eine umfassende Liste der Methoden, die der folgenden GlaxoSmithKline (GSK)-Definition von hochwirksam entsprechen: eine Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung und, sofern zutreffend, in Übereinstimmung mit dem Produktetikett . Bei nicht produktbezogenen Methoden (z. B. männliche Sterilität) bestimmt der Prüfarzt, was eine konsistente und korrekte Anwendung ist. Die GSK-Definition basiert auf der Definition des International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).
• Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.
• Ein weibliches Subjekt ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht gebärfähig ist, definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als Alter über 60 oder 12 Monate spontane Amenorrhoe mit entsprechendem klinischem Profil [in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) >40 Milliinternationalen Einheiten pro Milliliter (MlU/ml) und Östradiol <40 Pikogramm pro Milliliter (pg/ml) (<140 Picomol pro Liter [pmol/L] ist bestätigend) oder wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, eine hochwirksame Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft für die Dauer der Dosierung und bis 4 Monate nach der letzten Anwendung anwendet. Dosis.
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein einer bekannten vorbestehenden, klinisch bedeutsamen Lungenerkrankung außer Asthma. Dazu gehören chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Bronchiektasen, Lungenfibrose, bronchopulmonale Aspergillose oder Lungenkrebs in der Vorgeschichte.
• Infektion der unteren Atemwege (LRTI) oder Asthma-Exazerbation, die innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening Antibiotika oder systemische Kortikosteroide erfordert.
• Nachweis einer Atemwegsinfektion beim Screening.
• Hat eine Vorgeschichte mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionskrankheiten oder anhaltenden Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, chronische Niereninfektion, chronische Brustinfektion, wiederkehrende Harnwegsinfektion (z oder ein Geschwür.
• Schwerwiegende Infektion innerhalb von 8 Wochen nach der Einschreibung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hepatitis, Lungenentzündung, Sepsis oder Pyelonephritis; oder wegen einer Infektion ins Krankenhaus eingeliefert wurde; oder innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments mit intravenösen (IV) Antibiotika wegen einer Infektion behandelt wurde.
• Opportunistische Infektion, z. B. eine nicht-tuberkulöse mykobakterielle Infektion oder Cytomegalovirus, Pneumozystose, Aspergillose innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Hinweise auf schlecht kontrollierte chronische Erkrankungen außer Asthma, z. B. Patienten mit bekannten, vorbestehenden, klinisch signifikanten endokrinen, autoimmunen, metabolischen, neurologischen, renalen, gastrointestinalen, hepatischen und hämatologischen oder anderen Systemanomalien, die mit der Standardbehandlung nicht kontrolliert werden können .
• Aktuelle Vorgeschichte von Suizidgedanken oder Vorgeschichte von Suizidversuchen.
• Stillend, schwanger oder geplant, während der Studie schwanger zu werden.
• Bösartigkeit innerhalb von 5 Jahren (außer lokales Basalzellkarzinom oder vollständig exzidiertes lokales dermales Plattenepithelkarzinom).
• Hat eine Vorgeschichte bekannter demyelinisierender Erkrankungen wie Multiple Sklerose oder Optikusneuritis.
• Hat eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforation oder hat derzeit eine aktive Divertikulitis.
• Korrigiertes QT (QTc) >450 Millisekunden (ms) oder QTc >480 ms bei Probanden mit Schenkelblock. Hinweise: QTc ist das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall gemäß der Formel von Bazett (QTcB), der Formel von Fridericia (QTcF) und/oder einer anderen Methode, maschinell gelesen oder manuell überlesen; Die spezifische Formel, die verwendet wird, um die Eignung und den Abbruch für ein einzelnes Fach zu bestimmen, sollte vor Beginn der Studie festgelegt werden. Mit anderen Worten, es können nicht mehrere verschiedene Formeln verwendet werden, um das QTc für einen einzelnen Probanden zu berechnen und dann der niedrigste QTc-Wert, der verwendet wird, um den Probanden in die Studie aufzunehmen oder aus der Studie auszuschließen.
• Alanintransaminase (ALT) > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Bilirubin > ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5-faches ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
• Laboranomalien: Neutrophile < 1,95 multipliziert mit 10 Anstieg auf 9 pro Liter; Blutplättchenzahl < 140 multipliziert mit 10 Erhöhung auf 9 pro Liter; Hämoglobin <8,5 Gramm pro Deziliter (g/dL); Leukozytenzahl < 3,5 × multipliziert mit 10 Erhöhung auf 9 pro Liter.
• Anwendung von systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening. Die einzige Ausnahme bilden Patienten, die <= 10 mg Prednisolon (oder Äquivalent) oral pro Tag für eine chronische Erhaltungstherapie einnehmen und die dieses Regime für >= 12 Wochen erhalten haben.
• Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat erhalten.
• Verwendung anderer monoklonaler Antikörper innerhalb von 3 Monaten (oder 130 Tagen im Fall von Xolair) nach dem Screening.
• Lebendvirus- oder Bakterienimpfstoff ab 30 Tage vor dem Screening.
• Immunmodulatorische/unterdrückende Mittel einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, ein zytotoxisches Mittel, Cyclosporin A, Azathioprin, Tacrolimus, Mycophenolatmofetil, orales oder parenterales Gold oder D-Penicillamin innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
• Bronchiale Thermoplastik innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening.
• Probanden mit einer Rauchergeschichte von >=10 Packungsjahren (Packungsjahre = Anzahl der pro Tag gerauchten Zigaretten dividiert durch 20 durch die Anzahl der gerauchten Jahre). Hinweis: Probanden, die derzeit Raucher oder Ex-Raucher sind (die das Rauchen für >=6 Monate aufgegeben haben), sind für die Studie geeignet, wenn ihre Rauchergeschichte weniger als 10 Packungsjahre beträgt.
• Vorgeschichte von Alkohol- oder illegalem Drogenmissbrauch innerhalb von 2 Jahren nach Studienbeginn.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Komponenten davon oder Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren. Hat eine Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers dazu führen würde, dass die Teilnahme nicht im besten Interesse des Probanden ist (z. B. das Wohlergehen beeinträchtigen) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte.
• Mitarbeiter des Prüfarztes oder Studienzentrums mit direkter Beteiligung an der vorgeschlagenen Studie oder anderen Studien unter der Leitung dieses Prüfarztes oder Studienzentrums sowie Familienmitglieder der Mitarbeiter oder des Prüfarztes sind.
• Thoraxröntgen (CXR) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening mit Hinweis auf aktive oder inaktive Tuberkulose (TB) oder andere klinisch signifikante Erkrankungen außer Asthma. Wenn ein CXR nicht verfügbar ist, muss er beim Screening durchgeführt werden.
• Positiv für Mycobacterium tuberculosis unter Verwendung des QuantiFERON Gold-Tests beim Screening.
• Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positiv oder beim Screening als HIV-positiv befunden, Tests müssen gemäß den örtlichen Gepflogenheiten durchgeführt werden.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Kernantigen (HBcAg). Patienten, die HBsAg-negativ, aber Hepatitis-Core-Antigen-positiv sind, können eingeschlossen werden, wenn sie bei der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ für Hepatitis-B-Desoxyribonukleinsäure (DNA) sind.
• Positives Hepatitis C (Hep C)-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.