Исследование меропенема-ваборбактама по сравнению с пиперациллином/тазобактамом у участников с внутрибольничной и вентилятор-ассоциированной бактериальной пневмонией (TANGOIII)

Критерии включения:

1. Готовность соблюдать все процедуры исследования и предоставить подписанное письменное информированное согласие до проведения любых процедур, связанных с исследованием; однако, если он не может этого сделать, законный представитель участника может предоставить письменное согласие, утвержденное руководящими принципами для конкретного учреждения. Участники, находящиеся в бессознательном состоянии или признанные исследователем клинически неспособными дать согласие на скрининг и включенные в исследование с согласия законно уполномоченного представителя, должны дать собственное письменное информированное согласие на продолжение участия в исследовании, как только возможно после восстановления, если применимо в соответствии с местным законодательством.
2. Госпитализированные участники мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет.
3. Женщины должны быть хирургически бесплодны или находиться в постменопаузе не менее 2 лет, или иметь потенциал к деторождению, иметь отрицательный результат скринингового теста мочи на беременность и быть готовыми практиковать половое воздержание или использовать общепринятую форму контрацепции со своим партнером (например, барьерные или гормональные методы). ) во время лечения и в течение как минимум 28 дней после последней дозы исследуемого препарата.
4. Ожидание, по мнению исследователя, что инфекция участника потребует лечения антибиотиками внутривенно в течение как минимум 7 дней.
5. Иметь подтвержденный диагноз HABP или VABP, требующий антибактериальной терапии, при соблюдении всех клинических, микробиологических и рентгенологических критериев, как определено ниже:

Для участников HABP:

Чтобы соответствовать определению исследования HABP, участники должны соответствовать всем следующим клиническим, микробиологическим и рентгенологическим критериям:

1. Рентгенограмма грудной клетки (рентген грудной клетки [CXR], магнитно-резонансная томография [MRI] или компьютерная томография [CT]) выявляет наличие новых или прогрессирующих легочных инфильтратов, соответствующих бактериальной пневмонии, в течение 48 часов до рандомизации.
2. Появление симптомов по крайней мере через 48 часов после госпитализации или в течение 7 дней после выписки из стационарного учреждения для оказания неотложной или хронической помощи (например, учреждения длительного ухода, реабилитационного центра, больницы или дома квалифицированного ухода).

3. Иметь хотя бы одно из следующего:

   1. Температура ≥38,0 градусов Цельсия (100,4 градусов по Фаренгейту) или ≤35 градусов Цельсия (95,0 градусов по Фаренгейту).
   2. Количество периферических лейкоцитов (WBC) ≥10 000 клеток/кубический миллиметр (мм^3) или ≤4500 клеток/мм^3.
   3. ≥15% незрелых нейтрофилов (полосчатые формы) независимо от общего количества лейкоцитов.

4. Иметь хотя бы одно из следующего:

   1. Новое начало кашля или выделение мокроты (или усиление исходного кашля).
   2. Аускультативные данные при исследовании легких, соответствующие бактериальной пневмонии или консолидации легких (например, хрипы, притупление перкуссии, бронхиальное дыхание или эгофония).
   3. Одышка или тахипноэ (то есть частота дыхания более 25 вдохов в минуту).
   4. Гипоксемия (насыщение O2 ≤90 процентов или pO2 ≤60 миллиметров ртутного столба [мм рт.ст.] при дыхании комнатным воздухом или ухудшение насыщения O2/FiO2).
   5. Возникновение потребности в искусственной вентиляции легких.
   6. Образец секрета из глубоких дыхательных путей, который был собран в течение 48 часов до рандомизации и после развития клинических признаков и симптомов HABP (в идеале до назначения системной противомикробной терапии). Его можно получить с помощью образца мокроты (отхаркивающая мокрота), бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) (включая защищенный БАЛ или мини-БАЛ), защищенной кисточкой для образцов (ПСБ), аспирата эндотрахеальной трубки (ЭТА), плевральной жидкости или паренхимы легкого (открытый -легочная, трансторакальная или трансбронхиальная биопсия).
   7. Этот образец секрета из глубоких дыхательных путей должен соответствовать критериям адекватности для тестирования и быть отправлен в местную или региональную лабораторию для окрашивания и посева по Граму (результаты окрашивания по Граму и посева не обязательно должны быть доступны для регистрации).

Для участников ВАБП:

Чтобы соответствовать определению исследования VABP, участники должны соответствовать всем следующим клиническим, микробиологическим и рентгенологическим критериям:

1. Рентгенограмма грудной клетки (рентгенограмма, МРТ или КТ), показывающая наличие новых или прогрессирующих легочных инфильтратов, соответствующих бактериальной пневмонии, в течение 48 часов до рандомизации.
2. Искусственная вентиляция легких через эндотрахеальную интубацию или трахеостомию в течение более или равного 48 часам.

3. Иметь хотя бы одно из следующего:

   1. Температура ≥38,0 градусов Цельсия (100,4 градусов по Фаренгейту) или ≤35 градусов Цельсия (95,0 градусов по Фаренгейту).
   2. Количество периферических лейкоцитов (WBC) ≥10 000 клеток/мм^3 или ≤4500 клеток/мм^3.
   3. ≥15% незрелых нейтрофилов (полосчатые формы) независимо от общего количества лейкоцитов.

4. Иметь хотя бы одно из следующего:

   1. Новое появление гнойных респираторных выделений из легких или новое начало или повышенная потребность в отсасывании респираторных выделений.
   2. Аускультативные данные при исследовании легких, соответствующие бактериальной пневмонии или консолидации легких (например, хрипы, притупление перкуссии, бронхиальное дыхание или эгофония).
   3. Ухудшение газообмена (отношение парциального давления артериального кислорода к фракции вдыхаемого кислорода [PaO2/FiO2] ≤240 или PaO2 ≤60 мм рт.ст.), приводящее к острым изменениям в системе искусственной вентиляции легких (минимальные суточные значения FiO2 увеличились не менее чем на 0,20 за суточный минимум FiO2 за предшествующие 48 часов или минимальное суточное положительное давление в конце выдоха (PEEP) увеличилось не менее чем на 3 сантиметра (см) H2O по сравнению с суточным минимальным PEEP за предшествующие 48 часов).
5. Образец глубокого респираторного секрета должен быть собран в течение 48 часов до рандомизации и после развития клинических признаков и симптомов ВАБП (в идеале до назначения системной антимикробной терапии). Его можно получить с помощью БАЛ (включая защищенный БАЛ или мини-БАЛ), ПСБ или ЭТА, плевральной жидкости или паренхимы легкого (открытая легочная, трансторакальная или трансбронхиальная биопсия).
6. Вышеупомянутый образец глубокого респираторного секрета должен соответствовать критериям адекватности для тестирования и быть отправлен в местную или региональную лабораторию для окрашивания по Граму и посева (результаты окрашивания по Граму и посева не обязательно должны быть доступны для регистрации).

Критерий исключения:

Участники, соответствующие любому из следующих критериев исключения, не будут включены в исследование:

1. Любая тяжелая гиперчувствительность к любому бета-лактамному антибиотику (например, цефалоспоринам, пенициллинам или карбапенемам) в анамнезе.
2. Любая тяжелая аллергическая реакция в анамнезе, препятствующая использованию всех аминогликозидов или дополнительных грамположительных противомикробных препаратов (то есть аллергия как на гликопептиды, так и на оксазолидиноны).
3. Потребность или предполагаемая потребность в дополнительном системном антибиотике (кроме исследуемого препарата) или противогрибковом, включая профилактические противомикробные и противогрибковые препараты.
4. Необходимость или предполагаемая потребность в более чем 14-дневной системной антимикробной терапии для лечения HABP или VABP.
5. Известная инфекция глубоких тканей (включая недренированный абсцесс, менингит, эндокардит или остеомиелит) в течение 7 дней до рандомизации.

6. Участник получил более 24 часов любой потенциально эффективной системной антибактериальной терапии для текущего эпизода HABP или VABP в течение 72 часов до рандомизации. Исключения:

   1. Доказательства клинической неудачи текущего эпизода HABP или VABP (например, ухудшение признаков и симптомов) после как минимум 48 часов предшествующей системной противомикробной терапии (участники с доказательствами клинической неудачи пиперациллина/тазобактама не имеют права на включение), или
   2. Клинические симптомы и признаки текущего эпизода HABP или VABP появились не менее чем через 48 часов после начала предшествующей антибактериальной терапии.
7. Легочное заболевание, препятствующее оценке терапевтического ответа (включая, помимо прочего, рак легкого, активный туберкулез, муковисцидоз, гранулематозную болезнь, грибковую легочную инфекцию, легочную эмболию, абсцесс легкого, эмпиему плевры или постобструктивную пневмонию).
8. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и заболевание, определяющее синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), или документально подтвержденное количество CD4 <200/мкл (мкл) в течение последнего года.
9. Лечение в течение 30 дней до зачисления с помощью химиотерапии, подавляющей костный мозг (допускается химиотерапия, не подавляющая костный мозг), высоких доз стероидов, иммунодепрессантов для трансплантации или лекарств для отторжения трансплантации.
10. Фульминантный гепатит; текущий цирроз или клинические проявления терминальной стадии заболевания печени (например, асцит или печеночная энцефалопатия); острая печеночная недостаточность или острая декомпенсация хронической печеночной недостаточности; или уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы или общий билирубин более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы с использованием местных или региональных лабораторных эталонных значений.
11. Необходимость перитонеального диализа или непрерывной заместительной почечной терапии (включая непрерывную вено-венозную гемофильтрацию [CVVH], непрерывный вено-венозный гемодиализ [CVVHD] и непрерывную вено-венозную гемодиафильтрацию [CVVHDF]) (Примечание: стандартный прерывистый гемодиализ не является исключением).
12. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
13. Участие в любом исследовании, включающем введение исследуемого агента или устройства в течение 30 дней до рандомизации в этом исследовании, или предыдущее участие в текущем исследовании или любом исследовании ваборбактама или меропенема ваборбактама.
14. Любое состояние, которое сделало бы участника, по мнению Исследователя, непригодным для исследования (например, подвергло бы участника риску или поставило бы под угрозу качество данных), включая участников с высокой вероятностью смерти в течение 72 часов после рандомизация, несмотря на адекватную антимикробную терапию для HABP или VABP или участников с приказом «не реанимировать».
15. Сотрудник Исследователя или исследовательского центра, непосредственно участвующий в предлагаемом исследовании или других исследованиях под руководством этого Исследователя или учебного центра, или член семьи сотрудника или Исследователя.