En undersøgelse af Meropenem-Vaborbactam versus Piperacillin/Tazobactam hos deltagere med hospitalserhvervet og ventilator-associeret bakteriel lungebetændelse (TANGOIII)

Inklusionskriterier:

1. Villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og give et underskrevet skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer; Hvis deltagerens juridisk autoriserede repræsentant ikke er i stand til at gøre det, kan det dog give skriftligt samtykke som godkendt af institutionsspecifikke retningslinjer. Deltagere, der er bevidstløse eller af investigator anses for at være klinisk ude af stand til at give samtykke ved screening, og som indgår i undersøgelsen med samtykke fra en juridisk autoriseret repræsentant, skal give deres eget skriftlige informerede samtykke til fortsat at deltage i undersøgelsen, så snart som muligt ved genvinding, alt efter gældende i overensstemmelse med lokale regler.
2. Indlagte mandlige eller kvindelige deltagere, ≥18 år.
3. Kvinderne skal være kirurgisk sterile eller mindst 2 år postmenopausale, eller hvis de er i den fødedygtige alder, have en negativ screeningsuringraviditetstest og være villige til at praktisere seksuel afholdenhed eller bruge en accepteret form for prævention med sin partner (f.eks. barriere- eller hormonelle metoder ) under behandlingen og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
4. Forventning, efter Investigators opfattelse, at deltagerens infektion vil kræve behandling med IV-antibiotika i minimum 7 dage.
5. Har en bekræftet diagnose af HABP eller VABP, der kræver antibiotikabehandling ved at opfylde alle kliniske, mikrobiologiske og radiografiske kriterier som defineret i følgende:

For HABP-deltagere:

For at opfylde undersøgelsens definition af HABP skal deltagerne opfylde alle følgende kliniske, mikrobiologiske og radiografiske kriterier:

1. Et røntgenbillede af thorax (røntgen af ​​thorax [CXR], magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]) afslører tilstedeværelsen af ​​nye eller progressive pulmonale infiltrat(er) i overensstemmelse med bakteriel lungebetændelse inden for 48 timer før randomisering.
2. Debut af symptomer mindst 48 timer efter hospitalsindlæggelse eller inden for 7 dage efter udskrivelse fra et indlagt akut eller kronisk hospital (f.eks. langtidspleje, rehabiliteringscenter, hospital eller faglært plejehjem).

3. Har mindst én af følgende:

   1. Temperatur ≥38,0 grader Celsius (100,4 grader Fahrenheit) eller ≤35 grader Celsius (95,0 grader Fahrenheit).
   2. Antal perifere hvide blodlegemer (WBC) ≥10.000 celler/kubikmillimeter (mm^3) eller ≤4.500 celler/mm^3.
   3. ≥15 procent umodne neutrofiler (båndformer) uanset det samlede antal hvide blodlegemer.

4. Har mindst én af følgende:

   1. Ny opstået hoste eller ekspektoreret sputumproduktion (eller forværring af baseline hoste).
   2. Auskultatoriske fund ved lungeundersøgelse i overensstemmelse med bakteriel lungebetændelse eller pulmonal konsolidering (f.eks. raser, sløvhed ved percussion, bronkial åndedrætslyde eller falsk ego).
   3. Dyspnø eller takypnø (det vil sige vejrtrækningsfrekvens større end 25 vejrtrækninger/minut).
   4. Hypoxæmi (O2-mætning ≤90 procent eller pO2 ≤60 millimeter kviksølv [mmHg], mens du indånder rumluft, eller forværring af O2-mætningen/FiO2).
   5. Nyt opstået behov for mekanisk ventilation.
   6. En prøve med dyb respiratorisk sekretion, der blev udtaget inden for 48 timer før randomisering og efter udvikling af kliniske tegn og symptomer på HABP (ideelt før administration af systemisk antimikrobiel terapi). Dette kan opnås via en sputumprøve (ekspektoreret sputum), bronkoalveolær udskylning (BAL) (inklusive beskyttet BAL eller mini-BAL), beskyttet prøvebørste (PSB), endotracheal røraspirat (ETA), pleuravæske eller lungeparenkym (åbent) -lunge-, transthorax- eller transbronchial biopsi).
   7. Denne dybe respiratoriske sekretprøve skal opfylde tilstrækkelighedskriterierne for testning og sendes til det lokale eller regionale laboratorium for Gram-farvning og -kultur (resultater af Gram-farvning og -kultur behøver ikke at være tilgængelige for tilmelding).

For VABP deltagere:

For at opfylde undersøgelsesdefinitionen af ​​VABP skal deltagerne opfylde alle følgende kliniske, mikrobiologiske og radiografiske kriterier:

1. Et røntgenbillede af thorax (CXR, MR eller CT), der afslører tilstedeværelsen af ​​nye eller progressive pulmonale infiltrater i overensstemmelse med bakteriel lungebetændelse inden for 48 timer før randomisering.
2. Modtagelse af mekanisk ventilation via endotrakeal intubation eller trakeostomi i mere end eller lig med 48 timer.

3. Har mindst én af følgende:

   1. Temperatur ≥38,0 grader Celsius (100,4 grader Fahrenheit) eller ≤35 grader Celsius (95,0 grader Fahrenheit).
   2. Antal perifere hvide blodlegemer (WBC) ≥10.000 celler/mm^3 eller ≤4.500 celler/mm^3.
   3. ≥15 procent umodne neutrofiler (båndformer) uanset det samlede antal hvide blodlegemer.

4. Har mindst én af følgende:

   1. Ny indtræden af ​​purulent respiratorisk sekret fra lungerne eller ny opstået eller øget behov for respiratorisk sekretsugning.
   2. Auskultatoriske fund ved lungeundersøgelse i overensstemmelse med bakteriel lungebetændelse eller pulmonal konsolidering (f.eks. raser, sløvhed ved percussion, bronkial ånde eller egofoni).
   3. Forværret gasudveksling (forholdet mellem partialtryk af arteriel ilt og fraktion af indåndet ilt [PaO2/FiO2] ≤240 eller PaO2 ≤60 mmHg), hvilket fører til akutte ændringer i ventilatorstøttesystemet (minimum daglige FiO2-værdier øget med mindst 0,20 i løbet af dagligt minimum FiO2 i de foregående 48 timer, eller minimum dagligt positivt ende-eksspiratorisk tryk (PEEP) værdier steget med mindst 3 centimeter (cm) H2O i forhold til det daglige minimum PEEP i de foregående 48 timer).
5. En prøve med dyb respiratorisk sekretion skal udtages inden for 48 timer før randomisering og efter udvikling af kliniske tegn og symptomer på VABP (ideelt før administration af systemisk antimikrobiel terapi). Dette kan opnås via BAL (herunder beskyttet BAL eller mini-BAL), PSB eller ETA, pleuralvæske eller lungeparenkym (åben-lunge-, transthorax- eller transbronchial biopsi).
6. Ovenstående prøve af dyb respiratorisk sekretion skal opfylde tilstrækkelighedskriterier for testning og sendes til det lokale eller regionale laboratorium for Gram-farvning og -kultur (resultater af Gram-farvning og -kultur behøver ikke at være tilgængelige for tilmelding).

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, vil ikke blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Anamnese med alvorlig overfølsomhed over for beta-lactam-antibiotika (f.eks. cephalosporiner, penicilliner eller carbapenemer).
2. Anamnese med enhver alvorlig allergisk reaktion, der ville udelukke brugen af ​​enten alle aminoglykosider eller supplerende gram-positive antimikrobielle stoffer (det vil sige allergi over for både glycopeptider og oxazolidinoner).
3. Behov for eller forventet behov for yderligere systemisk antibiotika (ud over studielægemiddel) eller svampedræbende midler, herunder profylaktiske antimikrobielle midler og svampedræbende midler.
4. Behov for eller forventet behov for mere end 14 dages systemisk antimikrobiel behandling til behandling af HABP eller VABP.
5. Kendt dybt vævsinfektion (herunder udrænet byld, meningitis, endocarditis eller osteomyelitis) inden for 7 dage før randomisering.

6. Deltageren har modtaget mere end 24 timers potentielt effektiv systemisk antibakteriel behandling for den aktuelle episode af HABP eller VABP inden for 72 timer før randomisering. Undtagelser:

   1. Bevis på klinisk svigt af den aktuelle episode af HABP eller VABP (f.eks. forværrede tegn og symptomer) efter mindst 48 timers forudgående systemisk antimikrobiel behandling (deltagere med tegn på klinisk svigt af piperacillin/tazobactam er ikke kvalificerede til inklusion), eller
   2. De kliniske symptomer og tegn på den aktuelle episode af HABP eller VABP startede mindst 48 timer efter, at den tidligere antibakterielle behandling blev påbegyndt.
7. Lungesygdom, der udelukker evaluering af en terapeutisk respons (herunder, men ikke begrænset til, lungekræft, aktiv tuberkulose, cystisk fibrose, granulomatøs sygdom, svampelungeinfektion, lungeemboli, lungeabsces, pleuraempyem eller postobstruktiv lungebetændelse).
8. Kendt human immundefektvirus (HIV) positivitet og opfylder en erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-definerende sygdom eller har et dokumenteret CD4-tal <200/mikroliter (μL) inden for det seneste år.
9. Behandling inden for 30 dage før optagelse med knoglemarvsundertrykkende kemoterapi (ikke-knoglemarvsundertrykkende kemoterapi er tilladt), højdosis steroider, immunsuppressiv medicin til transplantation eller medicin til afvisning af transplantation.
10. Fulminant hepatitis; nuværende skrumpelever eller kliniske manifestationer af leversygdom i slutstadiet (for eksempel ascites eller hepatisk encefalopati); akut leversvigt eller akut dekompensation af kronisk leversvigt; eller aspartat aminotransferase (AST) eller alanin aminotransferase (ALT) niveau større end 5 gange den øvre grænse for normal eller total bilirubin større end 3 gange den øvre grænse for normal ved brug af lokale eller regionale laboratoriereferenceværdier.
11. Krav til peritonealdialyse eller kontinuerlig nyreudskiftningsterapi (inklusive kontinuerlig venovenøs hæmofiltration [CVVH], kontinuerlig venovenøs hæmodialyse [CVVHD] og kontinuerlig venovenøs hæmodiafiltration [CVVHDF]) (Bemærk, standard intermitterende hæmodialyse er ikke ekskluderende).
12. Kvinder, der er gravide eller ammer.
13. Deltagelse i enhver undersøgelse, der involverer administration af et forsøgsmiddel eller -udstyr inden for 30 dage før randomisering til denne undersøgelse eller tidligere deltagelse i den aktuelle undersøgelse eller enhver undersøgelse af vaborbactam eller meropenem vaborbactam.
14. Enhver tilstand, der ville gøre deltageren, efter investigatorens mening, uegnet til undersøgelsen (for eksempel ville sætte en deltager i fare eller kompromittere kvaliteten af ​​dataene), herunder deltagere med høj sandsynlighed for død inden for 72 timer efter randomisering på trods af tilstrækkelig antimikrobiel behandling for HABP eller VABP eller deltagere med en "ikke genoplive" ordre.
15. En medarbejder i efterforskeren eller studiecentret med direkte involvering i den foreslåede undersøgelse eller andre undersøgelser under ledelse af den pågældende efterforsker eller studiecenter, eller et familiemedlem til medarbejderen eller efterforskeren.