Un estudio de meropenem-vaborbactam versus piperacilina/tazobactam en participantes con neumonía bacteriana adquirida en el hospital y asociada al ventilador (TANGOIII)

Criterios de inclusión:

1. Voluntad de cumplir con todos los procedimientos del estudio y proporcionar un consentimiento informado por escrito firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio; sin embargo, si no puede hacerlo, el representante legalmente autorizado del participante puede dar su consentimiento por escrito según lo aprobado por las pautas específicas de la institución. Los participantes que estén inconscientes o que el investigador considere clínicamente incapaces de dar su consentimiento en la selección y que ingresen al estudio con el consentimiento de un representante legalmente autorizado, deben proporcionar su propio consentimiento informado por escrito para continuar participando en el estudio tan pronto como sea posible. posible en la recuperación, según corresponda de acuerdo con las regulaciones locales.
2. Participantes masculinos o femeninos hospitalizados, ≥18 años de edad.
3. Las mujeres deben ser estériles quirúrgicamente o al menos 2 años posmenopáusicas, o si están en edad fértil, tener una prueba de detección de embarazo en orina negativa y estar dispuestas a practicar la abstinencia sexual o usar una forma aceptada de anticoncepción con su pareja (por ejemplo, métodos hormonales o de barrera). ) durante el tratamiento y durante al menos 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
4. Expectativa, en opinión del investigador, de que la infección del participante requerirá tratamiento con antibióticos intravenosos durante un mínimo de 7 días.
5. Tener un diagnóstico confirmado de HABP o VABP que requiera terapia con antibióticos al cumplir con todos los criterios clínicos, microbiológicos y radiográficos como se define a continuación:

Para los participantes de HABP:

Para cumplir con la definición del estudio de HABP, los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios clínicos, microbiológicos y radiográficos:

1. Una radiografía de tórax (radiografía de tórax [CXR], imagen por resonancia magnética [MRI] o tomografía computarizada [TC]) revela la presencia de infiltrados pulmonares nuevos o progresivos compatibles con neumonía bacteriana dentro de las 48 horas previas a la aleatorización.
2. Inicio de los síntomas al menos 48 horas después de la hospitalización o dentro de los 7 días posteriores al alta de un centro de atención aguda o crónica para pacientes hospitalizados (por ejemplo, atención a largo plazo, centro de rehabilitación, hospital o hogar de ancianos especializado).

3. Tener al menos uno de los siguientes:

   1. Temperatura ≥38,0 grados Celsius (100,4 grados Fahrenheit) o ​​≤35 grados Celsius (95,0 grados Fahrenheit).
   2. Recuento de glóbulos blancos (WBC) periféricos ≥10,000 células/milímetro cúbico (mm^3) o ≤4,500 células/mm^3.
   3. ≥15 por ciento de neutrófilos inmaduros (formas de banda) independientemente del recuento total de glóbulos blancos.

4. Tener al menos uno de los siguientes:

   1. Nueva aparición de tos o producción de esputo expectorado (o empeoramiento de la tos inicial).
   2. Hallazgos auscultatorios en el examen pulmonar consistentes con neumonía bacteriana o consolidación pulmonar (por ejemplo, estertores, matidez a la percusión, ruidos respiratorios bronquiales o ego falso).
   3. Disnea o taquipnea (es decir, frecuencia respiratoria superior a 25 respiraciones/minuto).
   4. Hipoxemia (saturación de O2 ≤90 por ciento o pO2 ≤60 milímetros de mercurio [mmHg] al respirar aire ambiente, o empeoramiento de la saturación de O2/FiO2).
   5. Necesidad de nueva aparición de ventilación mecánica.
   6. Una muestra de secreciones respiratorias profundas que se recolectó dentro de las 48 horas previas a la aleatorización y después del desarrollo de signos y síntomas clínicos de HABP (idealmente antes de la administración de terapia antimicrobiana sistémica). Esto se puede obtener a través de una muestra de esputo (esputo expectorado), lavado broncoalveolar (BAL) (incluyendo BAL protegido o mini-BAL), cepillo de muestra protegido (PSB), aspirado de tubo endotraqueal (ETA), líquido pleural o parénquima pulmonar (muestra abierta). -biopsia pulmonar, transtorácica o transbronquial).
   7. Esta muestra de secreciones respiratorias profundas debe cumplir con los criterios de idoneidad para la prueba y enviarse al laboratorio local o regional para tinción de Gram y cultivo (los resultados de la tinción de Gram y el cultivo no tienen que estar disponibles para la inscripción).

Para participantes de VABP:

Para cumplir con la definición del estudio de VABP, los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios clínicos, microbiológicos y radiográficos:

1. Una radiografía de tórax (CXR, MRI o CT) que revele la presencia de infiltrados pulmonares nuevos o progresivos compatibles con neumonía bacteriana dentro de las 48 horas anteriores a la aleatorización.
2. Recibir ventilación mecánica por intubación endotraqueal o traqueotomía por más o igual de 48 horas.

3. Tener al menos uno de los siguientes:

   1. Temperatura ≥38,0 grados Celsius (100,4 grados Fahrenheit) o ​​≤35 grados Celsius (95,0 grados Fahrenheit).
   2. Recuento de glóbulos blancos (WBC) periféricos ≥10,000 células/mm^3 o ≤4,500 células/mm^3.
   3. ≥15 por ciento de neutrófilos inmaduros (formas de banda) independientemente del recuento total de glóbulos blancos.

4. Tener al menos uno de los siguientes:

   1. Nueva aparición de secreciones respiratorias purulentas de los pulmones o nueva aparición o mayor necesidad de aspiración de secreciones respiratorias.
   2. Hallazgos auscultatorios en el examen pulmonar compatibles con neumonía bacteriana o consolidación pulmonar (por ejemplo, estertores, matidez a la percusión, ruidos respiratorios bronquiales o egofonía).
   3. Empeoramiento del intercambio gaseoso (relación entre la presión parcial de oxígeno arterial y la fracción de oxígeno inspirado [PaO2/FiO2] ≤240 o PaO2 ≤60 mmHg) que provoca cambios agudos en el sistema de soporte del ventilador (valores mínimos diarios de FiO2 aumentados en al menos 0,20 durante el mínimo diario de FiO2 en las 48 horas anteriores, o valores mínimos diarios de presión positiva al final de la espiración (PEEP) aumentados en al menos 3 centímetros (cm) H2O por encima del mínimo diario de PEEP en las 48 horas anteriores).
5. Se debe recolectar una muestra de secreciones respiratorias profundas dentro de las 48 horas previas a la aleatorización y después del desarrollo de signos y síntomas clínicos de VABP (idealmente antes de la administración de la terapia antimicrobiana sistémica). Esto se puede obtener a través de BAL (incluido BAL protegido o mini-BAL), PSB o ETA, líquido pleural o parénquima pulmonar (biopsia de pulmón abierto, transtorácica o transbronquial).
6. La muestra de secreción respiratoria profunda anterior debe cumplir con los criterios de idoneidad para la prueba y enviarse al laboratorio local o regional para tinción de Gram y cultivo (los resultados de la tinción de Gram y el cultivo no tienen que estar disponibles para la inscripción).

Criterio de exclusión:

Los participantes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no se inscribirán en el estudio:

1. Antecedentes de cualquier hipersensibilidad grave a cualquier antibiótico betalactámico (por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas o carbapenémicos).
2. Antecedentes de cualquier reacción alérgica grave que impida el uso de todos los aminoglucósidos o antimicrobianos grampositivos adyuvantes (es decir, alergia tanto a los glucopéptidos como a las oxazolidinonas).
3. Requerimiento o necesidad anticipada de antibiótico sistémico adicional (que no sea el fármaco del estudio) o antifúngico, incluidos los antimicrobianos y antifúngicos profilácticos.
4. Requerimiento o necesidad anticipada de más de 14 días de terapia antimicrobiana sistémica para tratar HABP o VABP.
5. Infección conocida de tejidos profundos (incluidos abscesos no drenados, meningitis, endocarditis u osteomielitis) dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización.

6. El participante ha recibido más de 24 horas de cualquier tratamiento antibacteriano sistémico potencialmente eficaz para el episodio actual de HABP o VABP dentro de las 72 horas anteriores a la aleatorización. Excepciones:

   1. Evidencia de fracaso clínico del episodio actual de HABP o VABP (por ejemplo, empeoramiento de los signos y síntomas) luego de al menos 48 horas de terapia antimicrobiana sistémica previa (los participantes con evidencia de fracaso clínico de piperacilina/tazobactam no son elegibles para la inclusión), o
   2. Los síntomas y signos clínicos del episodio actual de HABP o VABP comenzaron al menos 48 horas después de que se inició la terapia antibacteriana anterior.
7. Enfermedad pulmonar que impide la evaluación de una respuesta terapéutica (incluidos, entre otros, cáncer de pulmón, tuberculosis activa, fibrosis quística, enfermedad granulomatosa, infección pulmonar fúngica, embolia pulmonar, absceso pulmonar, empiema pleural o neumonía posobstructiva).
8. Positividad conocida para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y cumple con una enfermedad definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o tiene un recuento de CD4 documentado <200/ microlitro (μL) en el último año.
9. Tratamiento dentro de los 30 días anteriores a la inscripción con quimioterapia supresora de la médula ósea (se permite la quimioterapia no supresora de la médula ósea), esteroides en dosis altas, medicamentos inmunosupresores para trasplantes o medicamentos para el rechazo de trasplantes.
10. Hepatitis fulminante; cirrosis actual o manifestaciones clínicas de enfermedad hepática terminal (por ejemplo, ascitis o encefalopatía hepática); insuficiencia hepática aguda o descompensación aguda de insuficiencia hepática crónica; o nivel de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) superior a 5 veces el límite superior normal o bilirrubina total superior a 3 veces el límite superior normal utilizando valores de referencia de laboratorio locales o regionales.
11. Requisito de diálisis peritoneal o terapia de reemplazo renal continua (incluyendo hemofiltración venovenosa continua [CVVH], hemodiálisis venovenosa continua [CVVHD] y hemodiafiltración venovenosa continua [CVVHDF]) (Nota: la hemodiálisis intermitente estándar no es excluyente).
12. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
13. Participación en cualquier estudio que involucre la administración de un agente o dispositivo en investigación dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización en este estudio o participación previa en el estudio actual o cualquier estudio de vaborbactam o meropenem vaborbactam.
14. Cualquier condición que haría que el participante, en opinión del investigador, no fuera apto para el estudio (por ejemplo, pondría a un participante en riesgo o comprometería la calidad de los datos), incluidos los participantes con una alta probabilidad de muerte dentro de las 72 horas posteriores asignación al azar a pesar de la terapia antimicrobiana adecuada para HABP o VABP o participantes con una orden de "no resucitar".
15. Un empleado del Investigador o centro de estudio con participación directa en el estudio propuesto u otros estudios bajo la dirección de ese Investigador o centro de estudio, o un familiar del empleado o del Investigador.