En studie av Meropenem-Vaborbactam versus Piperacillin/Tazobactam hos deltakere med sykehus-ervervet og respirator-assosiert bakteriell lungebetennelse (TANGOIII)

Inklusjonskriterier:

1. Vilje til å overholde alle studieprosedyrer og gi et signert skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer; men hvis ikke kan gjøre det, kan deltakerens juridisk autoriserte representant gi skriftlig samtykke som godkjent av institusjonsspesifikke retningslinjer. Deltakere som er bevisstløse eller av etterforskeren anses å være klinisk ute av stand til å samtykke ved screening og som deltar i studien med samtykke fra en juridisk autorisert representant, bør gi sitt eget skriftlige informerte samtykke for å fortsette å delta i studien så snart som mulig ved gjenoppretting, som aktuelt i samsvar med lokale forskrifter.
2. Innlagte mannlige eller kvinnelige deltakere, ≥18 år.
3. Kvinner må være kirurgisk sterile eller minst 2 år postmenopausale, eller hvis de er i fertil alder, ha en negativ screeningsuringraviditetstest og være villige til å praktisere seksuell avholdenhet eller bruke en akseptert form for prevensjon med partneren sin (for eksempel barriere- eller hormonelle metoder ) under behandling og i minst 28 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
4. Forventning, etter utrederens oppfatning, at deltakerens infeksjon vil kreve behandling med IV-antibiotika i minimum 7 dager.
5. Ha en bekreftet diagnose av HABP eller VABP som krever antibiotikabehandling ved å oppfylle alle kliniske, mikrobiologiske og radiografiske kriterier som definert i følgende:

For HABP-deltakere:

For å oppfylle studiedefinisjonen av HABP, må deltakerne oppfylle alle følgende kliniske, mikrobiologiske og radiografiske kriterier:

1. Et røntgenbilde av thorax (røntgen thorax [CXR], magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]) avslører tilstedeværelsen av nye eller progressive lungeinfiltrat(er) forenlig med bakteriell lungebetennelse innen 48 timer før randomisering.
2. Symptomdebut minst 48 timer etter sykehusinnleggelse eller innen 7 dager etter utskrivning fra en akutt eller kronisk behandlingsinstitusjon (for eksempel langtidspleie, rehabiliteringssenter, sykehus eller dyktig sykehjem).

3. Ha minst ett av følgende:

   1. Temperatur ≥38,0 grader Celsius (100,4 grader Fahrenheit) eller ≤35 grader Celsius (95,0 grader Fahrenheit).
   2. Antall perifere hvite blodlegemer (WBC) ≥10 000 celler/kubikkmillimeter (mm^3) eller ≤4500 celler/mm^3.
   3. ≥15 prosent umodne nøytrofiler (båndformer) uavhengig av totalt antall hvite blodlegemer.

4. Ha minst ett av følgende:

   1. Ny oppstart av hoste eller ekspektorert sputumproduksjon (eller forverring av baselinehoste).
   2. Auskultatoriske funn ved lungeundersøkelse forenlig med bakteriell lungebetennelse eller pulmonal konsolidering (for eksempel raser, sløvhet ved perkusjon, bronkial pustelyder eller falsk ego).
   3. Dyspné eller takypné (det vil si respirasjonsfrekvens større enn 25 pust/minutt).
   4. Hypoksemi (O2-metning ≤90 prosent eller pO2 ≤60 millimeter kvikksølv [mmHg] mens du puster inn romluft, eller forverring av O2-metningen/FiO2).
   5. Nyoppstått behov for mekanisk ventilasjon.
   6. En prøve med dyp respiratorisk sekresjon som ble tatt innen 48 timer før randomisering og etter utvikling av kliniske tegn og symptomer på HABP (ideelt før administrering av systemisk antimikrobiell terapi). Dette kan oppnås via en sputumprøve (ekspektorert sputum), bronkoalveolær lavage (BAL) (inkludert beskyttet BAL eller mini-BAL), beskyttet prøvebørste (PSB), endotrakealrøraspirat (ETA), pleuravæske eller lungeparenkym (åpen lunge). -lunge-, transthorax- eller transbronkial biopsi).
   7. Denne dype respiratoriske sekresjonsprøven må oppfylle tilstrekkelighetskriteriene for testing, og sendes til det lokale eller regionale laboratoriet for Gram-farging og -kultur (resultater av Gram-farging og -kultur trenger ikke være tilgjengelig for påmelding).

For VABP-deltakere:

For å oppfylle studiedefinisjonen av VABP, må deltakerne oppfylle alle følgende kliniske, mikrobiologiske og radiografiske kriterier:

1. Et røntgenbilde av thorax (CXR, MR eller CT) som avslører tilstedeværelsen av nye eller progressive lungeinfiltrat(er) forenlig med bakteriell lungebetennelse innen 48 timer før randomisering.
2. Mottar mekanisk ventilasjon via endotrakeal intubasjon eller trakeostomi i mer enn eller lik 48 timer.

3. Ha minst ett av følgende:

   1. Temperatur ≥38,0 grader Celsius (100,4 grader Fahrenheit) eller ≤35 grader Celsius (95,0 grader Fahrenheit).
   2. Antall perifere hvite blodlegemer (WBC) ≥10 000 celler/mm^3 eller ≤4500 celler/mm^3.
   3. ≥15 prosent umodne nøytrofiler (båndformer) uavhengig av totalt antall hvite blodlegemer.

4. Ha minst ett av følgende:

   1. Ny oppstart av purulent respirasjonssekret fra lungene eller nystart av eller økt behov for respirasjonssekretsuging.
   2. Auskultatoriske funn ved lungeundersøkelse forenlig med bakteriell lungebetennelse eller pulmonal konsolidering (for eksempel raser, sløvhet ved perkusjon, bronkial pustelyder eller egofoni).
   3. Forverret gassutveksling (forholdet mellom partialtrykk av arterielt oksygen og fraksjon av innåndet oksygen [PaO2/FiO2] ≤240 eller PaO2 ≤60 mmHg) som fører til akutte endringer i respiratorstøttesystemet (minimum daglige FiO2-verdier økte med minst 0,20 over daglig minimum FiO2 i de foregående 48 timene, eller minimum daglige positive ende-ekspiratoriske trykk (PEEP) verdier økt med minst 3 centimeter (cm) H2O over daglig minimum PEEP i de foregående 48 timene).
5. En prøve med dyp respirasjonssekresjon må tas innen 48 timer før randomisering og etter utvikling av kliniske tegn og symptomer på VABP (ideelt før administrering av systemisk antimikrobiell terapi). Dette kan oppnås via BAL (inkludert beskyttet BAL eller mini-BAL), PSB eller ETA, pleuralvæske eller lungeparenkym (åpen-lunge-, transthorax- eller transbronkial biopsi).
6. Ovennevnte dype respiratoriske sekresjonsprøve må oppfylle tilstrekkelighetskriterier for testing og sendes til det lokale eller regionale laboratoriet for Gram-farging og -kultur (resultater av Gram-farging og -kultur trenger ikke være tilgjengelige for påmelding).

Ekskluderingskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier vil ikke bli registrert i studien:

1. Anamnese med alvorlig overfølsomhet overfor beta-laktamantibiotika (for eksempel cefalosporiner, penicilliner eller karbapenemer).
2. Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner som vil utelukke bruk av enten alle aminoglykosider eller tilleggs gram-positive antimikrobielle midler (det vil si allergi mot både glykopeptider og oksazolidinoner).
3. Krav eller forventet behov for ytterligere systemisk antibiotika (annet enn studiemedisin) eller soppdrepende midler, inkludert profylaktiske antimikrobielle midler og soppdrepende midler.
4. Krav eller forventet behov for mer enn 14 dager med systemisk antimikrobiell behandling for å behandle HABP eller VABP.
5. Kjent dypvevsinfeksjon (inkludert udrenert abscess, meningitt, endokarditt eller osteomyelitt) innen 7 dager før randomisering.

6. Deltakeren har mottatt mer enn 24 timer med potensielt effektiv systemisk antibakteriell terapi for den aktuelle episoden av HABP eller VABP innen 72 timer før randomisering. Unntak:

   1. Bevis på klinisk svikt av den aktuelle episoden av HABP eller VABP (for eksempel forverrede tegn og symptomer) etter minst 48 timer med tidligere systemisk antimikrobiell behandling (deltakere med bevis på klinisk svikt av piperacillin/tazobactam er ikke kvalifisert for inkludering), eller
   2. De kliniske symptomene og tegnene på den aktuelle episoden av HABP eller VABP startet minst 48 timer etter at den tidligere antibakterielle behandlingen ble startet.
7. Lungesykdom som utelukker evaluering av en terapeutisk respons (inkludert, men ikke begrenset til, lungekreft, aktiv tuberkulose, cystisk fibrose, granulomatøs sykdom, sopplungeinfeksjon, lungeemboli, lungeabscess, pleuraempyem eller postobstruktiv lungebetennelse).
8. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) positivitet og møter en sykdom som definerer ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) eller har et dokumentert CD4-tall <200/mikroliter (μL) i løpet av det siste året.
9. Behandling innen 30 dager før påmelding med benmargsundertrykkende kjemoterapi (ikke-benmargsundertrykkende kjemoterapi er tillatt), høydose steroider, immunsuppressive medisiner for transplantasjon eller medisiner for avvisning av transplantasjon.
10. Fulminant hepatitt; nåværende cirrhose eller kliniske manifestasjoner av leversykdom i sluttstadiet (for eksempel ascites eller hepatisk encefalopati); akutt leversvikt eller akutt dekompensasjon av kronisk leversvikt; eller aspartat aminotransferase (AST) eller alanin aminotransferase (ALT) nivå større enn 5 ganger øvre grense for normal eller total bilirubin større enn 3 ganger øvre grense for normal ved bruk av lokale eller regionale laboratoriereferanseverdier.
11. Krav til peritonealdialyse eller kontinuerlig nyreerstatningsterapi (inkludert kontinuerlig venovenøs hemofiltrering [CVVH], kontinuerlig venovenøs hemodialyse [CVVHD] og kontinuerlig venovenøs hemodiafiltrering [CVVHDF]) (Merk, standard intermitterende hemodialyse er ikke ekskluderende).
12. Kvinner som er gravide eller ammer.
13. Deltakelse i enhver studie som involverer administrering av et undersøkelsesmiddel eller en enhet innen 30 dager før randomisering til denne studien eller tidligere deltakelse i den nåværende studien eller en hvilken som helst studie av vaborbactam eller meropenem vaborbactam.
14. Enhver tilstand som vil gjøre deltakeren, etter etterforskerens oppfatning, uegnet for studien (for eksempel vil sette en deltaker i fare eller kompromittere kvaliteten på dataene), inkludert deltakere med høy sannsynlighet for død innen 72 timer etter randomisering til tross for adekvat antimikrobiell behandling for HABP eller VABP eller deltakere med en "ikke gjenopplive"-ordre.
15. En ansatt ved etterforskeren eller studiesenteret med direkte involvering i den foreslåtte studien eller andre studier under ledelse av etterforskeren eller studiesenteret, eller et familiemedlem til den ansatte eller etterforskeren.