Eine Studie zu Meropenem-Vaborbactam im Vergleich zu Piperacillin/Tazobactam bei Teilnehmern mit im Krankenhaus erworbener und beatmungsassoziierter bakterieller Pneumonie (TANGOIII)

Einschlusskriterien:

1. Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten und vor allen studienspezifischen Verfahren eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung abzugeben; falls dies jedoch nicht möglich ist, kann der gesetzlich bevollmächtigte Vertreter des Teilnehmers eine schriftliche Zustimmung erteilen, die durch institutionenspezifische Richtlinien genehmigt wird. Teilnehmer, die beim Screening bewusstlos sind oder nach Ansicht des Prüfarztes klinisch nicht einwilligungsfähig sind und die mit Zustimmung eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters in die Studie aufgenommen werden, sollten ihre eigene schriftliche Einverständniserklärung zur Fortsetzung der Teilnahme an der Studie so bald wie möglich abgeben nach Rückgewinnung möglich, soweit zutreffend in Übereinstimmung mit den örtlichen Vorschriften.
2. Hospitalisierte männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter von ≥ 18 Jahren.
3. Frauen müssen chirurgisch steril oder mindestens 2 Jahre nach der Menopause sein oder, wenn sie gebärfähig sind, einen negativen Screening-Urin-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, sexuelle Abstinenz zu praktizieren oder eine akzeptierte Form der Empfängnisverhütung mit ihrem Partner zu verwenden (z. B. Barriere- oder Hormonmethoden ) während der Behandlung und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
4. Erwartung nach Meinung des Ermittlers, dass die Infektion des Teilnehmers eine Behandlung mit IV-Antibiotika für mindestens 7 Tage erfordert.
5. Haben Sie eine bestätigte Diagnose von HABP oder VABP, die eine Antibiotikatherapie erfordert, indem Sie alle klinischen, mikrobiologischen und radiologischen Kriterien erfüllen, wie im Folgenden definiert:

Für HABP-Teilnehmer:

Um die Studiendefinition von HABP zu erfüllen, müssen die Teilnehmer alle folgenden klinischen, mikrobiologischen und radiologischen Kriterien erfüllen:

1. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (Röntgenaufnahme des Brustkorbs [CXR], Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]) zeigt innerhalb von 48 Stunden vor der Randomisierung das Vorhandensein neuer oder fortschreitender Lungeninfiltrate, die mit einer bakteriellen Pneumonie vereinbar sind.
2. Auftreten der Symptome mindestens 48 Stunden nach Krankenhausaufenthalt oder innerhalb von 7 Tagen nach Entlassung aus einer stationären Akut- oder chronischen Pflegeeinrichtung (z. B. Langzeitpflege, Rehabilitationszentrum, Krankenhaus oder qualifiziertes Pflegeheim).

3. Haben Sie mindestens eines der folgenden:

   1. Temperatur ≥38,0 Grad Celsius (100,4 Grad Fahrenheit) oder ≤35 Grad Celsius (95,0 Grad Fahrenheit).
   2. Anzahl der peripheren weißen Blutkörperchen (WBC) ≥10.000 Zellen/Kubikmillimeter (mm^3) oder ≤4.500 Zellen/mm^3.
   3. ≥15 Prozent unreife Neutrophile (Bandformen) unabhängig von der Gesamtzahl der Leukozyten.

4. Haben Sie mindestens eines der folgenden:

   1. Neuauftreten von Husten oder Auswurf von Auswurf (oder Verschlechterung des Ausgangshustens).
   2. Auskultatorische Befunde bei der Lungenuntersuchung im Einklang mit einer bakteriellen Pneumonie oder Lungenkonsolidierung (z. B. Rasseln, Dumpfheit bei Perkussion, bronchiale Atemgeräusche oder Ego-Phony).
   3. Dyspnoe oder Tachypnoe (d. h. Atemfrequenz von mehr als 25 Atemzügen/Minute).
   4. Hypoxämie (O2-Sättigung ≤90 Prozent oder pO2 ≤60 Millimeter Hg [mmHg] beim Atmen von Raumluft oder Verschlechterung der O2-Sättigung/FiO2).
   5. Neu auftretender Bedarf an mechanischer Beatmung.
   6. Eine Probe aus tiefem Atemwegssekret, die innerhalb von 48 Stunden vor der Randomisierung und nach der Entwicklung klinischer Anzeichen und Symptome von HABP (idealerweise vor der Verabreichung einer systemischen antimikrobiellen Therapie) entnommen wurde. Dies kann über eine Sputumprobe (expectorated sputum), bronchoalveoläre Lavage (BAL) (einschließlich geschützter BAL oder Mini-BAL), geschützte Probenbürste (PSB), Endotrachealtubus-Aspirat (ETA), Pleuraflüssigkeit oder Lungenparenchym (offen -Lungen-, transthorakale oder transbronchiale Biopsie).
   7. Diese Probe des tiefen Atemwegssekrets muss die Angemessenheitskriterien für den Test erfüllen und zur Gram-Färbung und -Kultur an das lokale oder regionale Labor geschickt werden (Ergebnisse der Gram-Färbung und -Kultur müssen nicht für die Registrierung verfügbar sein).

Für VABP-Teilnehmer:

Um die Studiendefinition von VABP zu erfüllen, müssen die Teilnehmer alle folgenden klinischen, mikrobiologischen und radiologischen Kriterien erfüllen:

1. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (CXR, MRT oder CT), die das Vorhandensein neuer oder fortschreitender Lungeninfiltrate im Einklang mit einer bakteriellen Lungenentzündung innerhalb von 48 Stunden vor der Randomisierung zeigt.
2. Mechanische Beatmung über endotracheale Intubation oder Tracheotomie für mindestens 48 Stunden.

3. Haben Sie mindestens eines der folgenden:

   1. Temperatur ≥38,0 Grad Celsius (100,4 Grad Fahrenheit) oder ≤35 Grad Celsius (95,0 Grad Fahrenheit).
   2. Anzahl der peripheren weißen Blutkörperchen (WBC) ≥10.000 Zellen/mm^3 oder ≤4.500 Zellen/mm^3.
   3. ≥15 Prozent unreife Neutrophile (Bandformen) unabhängig von der Gesamtzahl der Leukozyten.

4. Haben Sie mindestens eines der folgenden:

   1. Neu auftretendes eitriges Atemsekret aus der Lunge oder neu auftretendes oder verstärktes Absaugen von Atemsekret.
   2. Auskultatorische Befunde bei der Lungenuntersuchung im Einklang mit einer bakteriellen Pneumonie oder Lungenkonsolidierung (z. B. Rasseln, Dumpfheit bei Perkussion, bronchiale Atemgeräusche oder Egophonie).
   3. Verschlechterter Gasaustausch (Verhältnis des Partialdrucks des arteriellen Sauerstoffs zum Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs [PaO2/FiO2] ≤ 240 oder PaO2 ≤ 60 mmHg), der zu akuten Änderungen des Beatmungsunterstützungssystems führt (minimale tägliche FiO2-Werte um mindestens 0,20 über dem täglicher minimaler FiO2 in den vorangegangenen 48 Stunden oder minimale tägliche positive endexspiratorische Druckwerte (PEEP), die in den vorangegangenen 48 Stunden um mindestens 3 Zentimeter (cm) H2O über dem täglichen minimalen PEEP lagen).
5. Innerhalb von 48 Stunden vor der Randomisierung und nach Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome von VABP (idealerweise vor Verabreichung einer systemischen antimikrobiellen Therapie) muss eine Probe aus tiefem Atemwegssekret entnommen werden. Dies kann über BAL (einschließlich geschützter BAL oder Mini-BAL), PSB oder ETA, Pleuraflüssigkeit oder Lungenparenchym (offene Lungen-, transthorakale oder transbronchiale Biopsie) erhalten werden.
6. Die obige Probe aus tiefem Atemwegssekret muss die Angemessenheitskriterien für Tests erfüllen und zur Gram-Färbung und -Kultur an das lokale oder regionale Labor geschickt werden (Ergebnisse der Gram-Färbung und -Kultur müssen nicht für die Aufnahme vorliegen).

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, werden nicht in die Studie aufgenommen:

1. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeit gegen Beta-Lactam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine, Penicilline oder Carbapeneme).
2. Vorgeschichte einer schweren allergischen Reaktion, die die Verwendung entweder aller Aminoglykoside oder zusätzlicher grampositiver antimikrobieller Mittel ausschließen würde (d. h. Allergie gegen sowohl Glykopeptide als auch Oxazolidinone).
3. Bedarf oder voraussichtlicher Bedarf an zusätzlichen systemischen Antibiotika (außer dem Studienmedikament) oder Antimykotika, einschließlich prophylaktischer antimikrobieller und antimykotischer Mittel.
4. Bedarf oder voraussichtlicher Bedarf von mehr als 14 Tagen einer systemischen antimikrobiellen Therapie zur Behandlung von HABP oder VABP.
5. Bekannte tiefe Gewebeinfektion (einschließlich undrainierter Abszess, Meningitis, Endokarditis oder Osteomyelitis) innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung.

6. Der Teilnehmer hat innerhalb von 72 Stunden vor der Randomisierung mehr als 24 Stunden einer potenziell wirksamen systemischen antibakteriellen Therapie für die aktuelle Episode von HABP oder VABP erhalten. Ausnahmen:

   1. Nachweis eines klinischen Versagens der aktuellen HABP- oder VABP-Episode (z. B. Verschlechterung der Anzeichen und Symptome) nach mindestens 48 Stunden vorheriger systemischer antimikrobieller Therapie (Teilnehmer mit Nachweis eines klinischen Versagens von Piperacillin/Tazobactam kommen nicht für die Aufnahme in Frage) oder
   2. Die klinischen Symptome und Anzeichen der aktuellen HABP- oder VABP-Episode begannen mindestens 48 Stunden nach Beginn der vorherigen antibakteriellen Therapie.
7. Lungenerkrankung, die die Bewertung eines therapeutischen Ansprechens ausschließt (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenkrebs, aktive Tuberkulose, Mukoviszidose, granulomatöse Erkrankung, Pilzinfektion der Lunge, Lungenembolie, Lungenabszess, Pleuraempyem oder postobstruktive Pneumonie).
8. Bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) und trifft auf eine Krankheit, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definiert, oder hat innerhalb des letzten Jahres eine dokumentierte CD4-Zahl <200/ Mikroliter (μl).
9. Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme mit knochenmarksupprimierender Chemotherapie (nicht knochenmarksupprimierende Chemotherapie ist zulässig), hochdosierten Steroiden, immunsuppressiven Medikamenten zur Transplantation oder Medikamenten zur Abstoßung der Transplantation.
10. Fulminante Hepatitis; aktuelle Zirrhose oder klinische Manifestationen einer Lebererkrankung im Endstadium (z. B. Aszites oder hepatische Enzephalopathie); akutes Leberversagen oder akute Dekompensation eines chronischen Leberversagens; oder Aspartat-Aminotransferase (AST)- oder Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel größer als das 5-fache der Obergrenze des Normalwerts oder Gesamtbilirubin größer als das 3-fache der Obergrenze des Normalwerts unter Verwendung lokaler oder regionaler Laborreferenzwerte.
11. Erfordernis einer Peritonealdialyse oder einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie (einschließlich kontinuierlicher venovenöser Hämofiltration [CVVH], kontinuierlicher venovenöser Hämodialyse [CVVHD] und kontinuierlicher venovenöser Hämodiafiltration [CVVHDF]) (Hinweis: Die standardmäßige intermittierende Hämodialyse ist kein Ausschlusskriterium).
12. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
13. Teilnahme an einer Studie mit Verabreichung eines Prüfpräparats oder -geräts innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung in diese Studie oder vorherige Teilnahme an der aktuellen Studie oder einer Studie mit Vaborbactam oder Meropenem-Vaborbactam.
14. Jede Bedingung, die den Teilnehmer nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen würde (z. B. einen Teilnehmer gefährden oder die Qualität der Daten beeinträchtigen würde), einschließlich Teilnehmern mit hoher Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 72 Stunden danach zu sterben Randomisierung trotz adäquater antimikrobieller Therapie für HABP oder VABP oder Teilnehmer mit einer „Nicht wiederbeleben“-Anordnung.
15. Ein Mitarbeiter des Prüfarztes oder Studienzentrums mit direkter Beteiligung an der vorgeschlagenen Studie oder anderen Studien unter der Leitung dieses Prüfarztes oder Studienzentrums oder ein Familienmitglied des Mitarbeiters oder des Prüfarztes.