Studie meropenem-vaborbaktamu versus piperacilinu/tazobaktamu u účastníků s bakteriální pneumonií získanou v nemocnici a spojenou s ventilátorem (TANGOIII)

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota dodržovat všechny postupy studie a poskytnout podepsaný písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii; pokud to však není možné, zákonný zástupce účastníka může poskytnout písemný souhlas schválený institucionálními pokyny. Účastníci, kteří jsou v bezvědomí nebo jsou zkoušejícím považováni za klinicky neschopné dát souhlas při screeningu a kteří jsou zařazeni do studie se souhlasem zákonně oprávněného zástupce, by měli poskytnout svůj vlastní písemný informovaný souhlas s pokračováním v účasti ve studii, jakmile možné při obnově, jak je použitelné v souladu s místními předpisy.
2. Hospitalizovaní muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
3. Ženy musí být chirurgicky sterilní nebo alespoň 2 roky po menopauze, nebo pokud jsou ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test z moči a musí být ochotny praktikovat sexuální abstinenci nebo používat s partnerem uznávanou formu antikoncepce (například bariérové ​​nebo hormonální metody ) během léčby a po dobu nejméně 28 dnů po poslední dávce studovaného léku.
4. Očekávání, podle názoru zkoušejícího, že infekce účastníka bude vyžadovat léčbu IV antibiotiky po dobu minimálně 7 dnů.
5. Mít potvrzenou diagnózu HABP nebo VABP vyžadující antibiotickou léčbu splněním všech klinických, mikrobiologických a radiografických kritérií definovaných v následujícím textu:

Pro účastníky HABP:

Aby účastníci splnili definici studie HABP, musí splnit všechna následující klinická, mikrobiologická a radiografická kritéria:

1. Rentgenový snímek hrudníku (rentgen hrudníku [CXR], magnetická rezonance [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) odhalí přítomnost nového nebo progresivního plicního infiltrátu (infiltrátů) konzistentního s bakteriální pneumonií během 48 hodin před randomizací.
2. Nástup příznaků nejméně 48 hodin po hospitalizaci nebo do 7 dnů po propuštění z lůžkového zařízení akutní nebo chronické péče (například dlouhodobé péče, rehabilitačního centra, nemocnice nebo kvalifikovaného pečovatelského ústavu).

3. Mít alespoň jednu z následujících možností:

   1. Teplota ≥38,0 stupňů Celsia (100,4 stupňů Fahrenheita) nebo ≤35 stupňů Celsia (95,0 stupňů Fahrenheita).
   2. Počet periferních bílých krvinek (WBC) ≥10 000 buněk/krychlový milimetr (mm^3) nebo ≤4500 buněk/mm^3.
   3. ≥15 procent nezralých neutrofilů (formy pruhů) bez ohledu na celkový počet bílých krvinek.

4. Mít alespoň jednu z následujících možností:

   1. Nový kašel nebo expektorovaná tvorba sputa (nebo zhoršení výchozího kašle).
   2. Auskultační nálezy při vyšetření plic v souladu s bakteriální pneumonií nebo plicní konsolidací (například chrochtání, otupělost při poklepu, bronchiální dechové zvuky nebo ego phony).
   3. Dušnost nebo tachypnoe (to znamená dechová frekvence vyšší než 25 dechů/minutu).
   4. Hypoxémie (saturace O2 ≤ 90 procent nebo pO2 ≤ 60 milimetrů rtuti [mmHg] při dýchání vzduchu v místnosti nebo zhoršení saturace O2/FiO2).
   5. Nová potřeba mechanické ventilace.
   6. Vzorek hluboké respirační sekrece, který byl odebrán do 48 hodin před randomizací a po rozvoji klinických známek a symptomů HABP (ideálně před podáním systémové antimikrobiální terapie). To lze získat pomocí vzorku sputa (expektorované sputum), bronchoalveolární laváže (BAL) (včetně chráněné BAL nebo mini-BAL), chráněného vzorkového kartáčku (PSB), aspirátu endotracheální trubice (ETA), pleurální tekutiny nebo plicního parenchymu (otevřený - plicní, transtorakální nebo transbronchiální biopsie).
   7. Tento vzorek hlubokého respiračního sekretu musí splňovat kritéria přiměřenosti pro testování a musí být odeslán do místní nebo regionální laboratoře pro Gramovo barvení a kultivaci (výsledky Gramova barvení a kultivace nemusí být k dispozici pro registraci).

Pro účastníky VABP:

Aby účastníci splnili definici studie VABP, musí splnit všechna následující klinická, mikrobiologická a radiografická kritéria:

1. Rentgenový snímek hrudníku (CXR, MRI nebo CT) odhalující přítomnost nového nebo progresivního plicního infiltrátu (infiltrátů) konzistentního s bakteriální pneumonií během 48 hodin před randomizací.
2. Příjem mechanické ventilace prostřednictvím endotracheální intubace nebo tracheostomie po dobu delší nebo rovnou 48 hodinám.

3. Mít alespoň jednu z následujících možností:

   1. Teplota ≥38,0 stupňů Celsia (100,4 stupňů Fahrenheita) nebo ≤35 stupňů Celsia (95,0 stupňů Fahrenheita).
   2. Počet periferních bílých krvinek (WBC) ≥10 000 buněk/mm^3 nebo ≤4500 buněk/mm^3.
   3. ≥15 procent nezralých neutrofilů (formy pruhů) bez ohledu na celkový počet bílých krvinek.

4. Mít alespoň jednu z následujících možností:

   1. Nový nástup hnisavého respiračního sekretu z plic nebo nový nástup nebo zvýšená potřeba odsávání respiračního sekretu.
   2. Auskultační nálezy při vyšetření plic v souladu s bakteriální pneumonií nebo plicní konsolidací (například šelest, otupělost při poklepu, bronchiální dechové zvuky nebo egofonie).
   3. Zhoršující se výměna plynů (poměr parciálního tlaku arteriálního kyslíku k frakci vdechovaného kyslíku [PaO2/FiO2] ≤ 240 nebo PaO2 ≤ 60 mmHg) vedoucí k akutním změnám na podpůrném systému ventilátoru (minimální denní hodnoty FiO2 se zvýšily alespoň o 0,20 denní minimum FiO2 v předchozích 48 hodinách nebo minimální hodnoty denního pozitivního tlaku na konci výdechu (PEEP) zvýšené alespoň o 3 centimetry (cm) H2O nad denní minimum PEEP v předchozích 48 hodinách).
5. Vzorek hluboké respirační sekrece musí být odebrán do 48 hodin před randomizací a po rozvoji klinických známek a symptomů VABP (ideálně před podáním systémové antimikrobiální terapie). To lze získat pomocí BAL (včetně chráněné BAL nebo mini-BAL), PSB nebo ETA, pleurální tekutiny nebo plicního parenchymu (otevřená plicní, transtorakální nebo transbronchiální biopsie).
6. Výše uvedený vzorek hlubokého respiračního sekretu musí splňovat kritéria přiměřenosti pro testování a musí být odeslán do místní nebo regionální laboratoře pro Gramovo barvení a kultivaci (výsledky Gramova barvení a kultivace nemusí být k dispozici pro registraci).

Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií vyloučení, nebudou do studie zařazeni:

1. Jakákoli závažná přecitlivělost na jakékoli beta-laktamové antibiotikum (například cefalosporiny, peniciliny nebo karbapenemy) v anamnéze.
2. Jakákoli závažná alergická reakce v anamnéze, která by vylučovala použití buď všech aminoglykosidů, nebo doplňkových grampozitivních antimikrobiálních látek (tj. alergie na glykopeptidy i oxazolidinony).
3. Požadavek nebo předpokládaná potřeba dalšího systémového antibiotika (jiného než studovaný lék) nebo antimykotika, včetně profylaktických antimikrobiálních látek a antimykotik.
4. Požadavek nebo předpokládaná potřeba více než 14 dnů systémové antimikrobiální terapie k léčbě HABP nebo VABP.
5. Známá hluboká tkáňová infekce (včetně neodvodněného abscesu, meningitidy, endokarditidy nebo osteomyelitidy) během 7 dnů před randomizací.

6. Účastník dostal více než 24 hodin jakékoli potenciálně účinné systémové antibakteriální terapie pro současnou epizodu HABP nebo VABP během 72 hodin před randomizací. Výjimky:

   1. Důkaz klinického selhání současné epizody HABP nebo VABP (například zhoršení známek a symptomů) po alespoň 48 hodinách předchozí systémové antimikrobiální léčby (účastníci s důkazem klinického selhání piperacilinu/tazobaktamu nejsou způsobilí k zařazení), nebo
   2. Klinické příznaky a známky současné epizody HABP nebo VABP se objevily nejméně 48 hodin po zahájení předchozí antibakteriální léčby.
7. Plicní onemocnění, které vylučuje hodnocení terapeutické odpovědi (včetně, ale bez omezení na uvedené, rakoviny plic, aktivní tuberkulózy, cystické fibrózy, granulomatózního onemocnění, plísňové plicní infekce, plicní embolie, plicního abscesu, pleurálního empyému nebo postobstrukční pneumonie).
8. Známá pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV) a onemocnění definující syndrom získané imunodeficience (AIDS) nebo má zdokumentovaný počet CD4 < 200/ mikrolitr (μl) za poslední rok.
9. Léčba do 30 dnů před zařazením do studie supresivní chemoterapií kostní dřeně (je povolena chemoterapie nesupresivní než kostní dřeň), vysokými dávkami steroidů, imunosupresivními léky pro transplantaci nebo léky pro odmítnutí transplantace.
10. Fulminantní hepatitida; současná cirhóza nebo klinické projevy konečného onemocnění jater (například ascites nebo jaterní encefalopatie); akutní jaterní selhání nebo akutní dekompenzace chronického jaterního selhání; nebo hladina aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) vyšší než 5násobek horní hranice normálního nebo celkového bilirubinu vyšší než 3násobek horní hranice normy pomocí místních nebo regionálních laboratorních referenčních hodnot.
11. Požadavek na peritoneální dialýzu nebo kontinuální renální substituční terapii (včetně kontinuální venovenózní hemofiltrace [CVVH], kontinuální venovenózní hemodialýzy [CVVHD] a kontinuální venovenózní hemodiafiltrace [CVVHDF]) (Poznámka, standardní intermitentní hemodialýza není vyloučena).
12. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
13. Účast v jakékoli studii zahrnující podávání zkoumané látky nebo zařízení během 30 dnů před randomizací do této studie nebo předchozí účast v aktuální studii nebo jakékoli studii vaborbaktamu nebo meropenemu vaborbaktamu.
14. Jakákoli podmínka, která by podle názoru výzkumníka činila účastníka nevhodným pro studii (například by účastníka vystavila riziku nebo by ohrozila kvalitu dat), včetně účastníků s vysokou pravděpodobností úmrtí do 72 hodin po randomizace navzdory adekvátní antimikrobiální terapii pro HABP nebo VABP nebo účastníky s příkazem „neresuscitovat“.
15. Zaměstnanec zkoušejícího nebo studijního centra přímo zapojený do navrhované studie nebo jiných studií pod vedením tohoto zkoušejícího nebo studijního centra nebo rodinný příslušník zaměstnance nebo zkoušejícího.