Uno studio su Meropenem-Vaborbactam rispetto a Piperacillina/Tazobactam in partecipanti con polmonite batterica acquisita in ospedale e associata a ventilazione meccanica (TANGOIII)

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e fornire un consenso informato scritto firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio; tuttavia, se impossibilitato a farlo, il rappresentante legalmente autorizzato del partecipante può fornire il consenso scritto come approvato dalle linee guida specifiche dell'istituto. I partecipanti che sono incoscienti o considerati dallo sperimentatore clinicamente incapaci di acconsentire allo screening e che sono entrati nello studio con il consenso di un rappresentante legalmente autorizzato, devono fornire il proprio consenso informato scritto per continuare a partecipare allo studio non appena possibile al recupero, come applicabile in conformità con le normative locali.
2. Partecipanti ricoverati di sesso maschile o femminile, ≥18 anni di età.
3. Le donne devono essere chirurgicamente sterili o in postmenopausa da almeno 2 anni, o se in età fertile, avere un test di gravidanza sulle urine di screening negativo ed essere disposte a praticare l'astinenza sessuale o utilizzare una forma accettata di contraccezione con il proprio partner (ad esempio, barriera o metodi ormonali ) durante il trattamento e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
4. Aspettativa, secondo l'opinione dello sperimentatore, che l'infezione del partecipante richieda un trattamento con antibiotici per via endovenosa per un minimo di 7 giorni.
5. Avere una diagnosi confermata di HABP o VABP che richieda una terapia antibiotica soddisfacendo tutti i criteri clinici, microbiologici e radiografici come definito di seguito:

Per i partecipanti HABP:

Per soddisfare la definizione dello studio di HABP, i partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri clinici, microbiologici e radiografici:

1. Una radiografia del torace (radiografia del torace [CXR], risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) rivela la presenza di infiltrati polmonari nuovi o progressivi compatibili con polmonite batterica entro 48 ore prima della randomizzazione.
2. Insorgenza dei sintomi almeno 48 ore dopo il ricovero o entro 7 giorni dalla dimissione da una struttura ospedaliera per acuti o cronici (ad esempio, assistenza a lungo termine, centro di riabilitazione, ospedale o casa di cura qualificata).

3. Avere almeno uno dei seguenti:

   1. Temperatura ≥38,0 gradi Celsius (100,4 gradi Fahrenheit) o ​​≤35 gradi Celsius (95,0 gradi Fahrenheit).
   2. Conta dei globuli bianchi periferici (WBC) ≥10.000 cellule/millimetro cubo (mm^3) o ≤4.500 cellule/mm^3.
   3. ≥15% di neutrofili immaturi (forme a banda) indipendentemente dalla conta totale dei globuli bianchi.

4. Avere almeno uno dei seguenti:

   1. Nuova insorgenza di tosse o produzione di espettorato (o peggioramento della tosse basale).
   2. Reperti auscultatori all'esame polmonare coerenti con polmonite batterica o consolidamento polmonare (per esempio, rantoli, ottusità alla percussione, suoni respiratori bronchiali o ipocrisia).
   3. Dispnea o tachipnea (ovvero frequenza respiratoria superiore a 25 respiri/minuto).
   4. Ipossiemia (saturazione di O2 ≤90 percento o pO2 ≤60 millimetri di mercurio [mmHg] mentre si respira aria ambiente o peggioramento della saturazione di O2/FiO2).
   5. Nuova insorgenza della necessità di ventilazione meccanica.
   6. Un campione di secrezione respiratoria profonda che è stato raccolto entro 48 ore prima della randomizzazione e dopo lo sviluppo di segni e sintomi clinici di HABP (idealmente prima della somministrazione di terapia antimicrobica sistemica). Questo può essere ottenuto tramite un campione di espettorato (espettorato), lavaggio broncoalveolare (BAL) (incluso BAL protetto o mini-BAL), pennello campione protetto (PSB), aspirato del tubo endotracheale (ETA), liquido pleurico o parenchima polmonare (aperti biopsia polmonare, transtoracica o transbronchiale).
   7. Questo campione di secrezione delle vie respiratorie profonde deve soddisfare i criteri di adeguatezza per il test ed essere inviato al laboratorio locale o regionale per la colorazione e la coltura di Gram (i risultati della colorazione e della coltura di Gram non devono essere disponibili per l'arruolamento).

Per i partecipanti VABP:

Per soddisfare la definizione dello studio di VABP, i partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri clinici, microbiologici e radiografici:

1. Una radiografia del torace (CXR, MRI o TC) che riveli la presenza di infiltrati polmonari nuovi o progressivi compatibili con polmonite batterica entro 48 ore prima della randomizzazione.
2. Ricezione di ventilazione meccanica tramite intubazione endotracheale o tracheostomia per un periodo maggiore o uguale a 48 ore.

3. Avere almeno uno dei seguenti:

   1. Temperatura ≥38,0 gradi Celsius (100,4 gradi Fahrenheit) o ​​≤35 gradi Celsius (95,0 gradi Fahrenheit).
   2. Conta dei globuli bianchi periferici (WBC) ≥10.000 cellule/mm^3 o ≤4.500 cellule/mm^3.
   3. ≥15% di neutrofili immaturi (forme a banda) indipendentemente dalla conta totale dei globuli bianchi.

4. Avere almeno uno dei seguenti:

   1. Nuova insorgenza di secrezioni respiratorie purulente dai polmoni o nuova insorgenza o maggiore necessità di aspirazione delle secrezioni respiratorie.
   2. Reperti auscultatori all'esame polmonare compatibili con polmonite batterica o consolidamento polmonare (per esempio, rantoli, ottusità alla percussione, suoni respiratori bronchiali o egofonia).
   3. Peggioramento dello scambio gassoso (rapporto tra la pressione parziale dell'ossigeno arterioso e la frazione dell'ossigeno inspirato [PaO2/FiO2] ≤240 o PaO2 ≤60 mmHg) che porta a modifiche acute del sistema di supporto ventilatorio (valori giornalieri minimi di FiO2 aumentati di almeno 0,20 nel corso del FiO2 minima giornaliera nelle 48 ore precedenti, o valori minimi giornalieri di pressione positiva di fine espirazione (PEEP) aumentati di almeno 3 centimetri (cm) H2O rispetto alla PEEP minima giornaliera nelle 48 ore precedenti).
5. Un campione di secrezione respiratoria profonda deve essere raccolto entro 48 ore prima della randomizzazione e dopo lo sviluppo di segni e sintomi clinici di VABP (idealmente prima della somministrazione di terapia antimicrobica sistemica). Questo può essere ottenuto tramite BAL (incluso BAL protetto o mini-BAL), PSB o ETA, liquido pleurico o parenchima polmonare (biopsia a polmone aperto, transtoracica o transbronchiale).
6. Il suddetto campione di secrezione delle vie respiratorie profonde deve soddisfare i criteri di adeguatezza per il test ed essere inviato al laboratorio locale o regionale per la colorazione e la coltura di Gram (i risultati della colorazione e della coltura di Gram non devono essere disponibili per l'arruolamento).

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non saranno iscritti allo studio:

1. Storia di qualsiasi grave ipersensibilità a qualsiasi antibiotico beta-lattamico (ad esempio cefalosporine, penicilline o carbapenemi).
2. Anamnesi di qualsiasi reazione allergica grave che precluderebbe l'uso di tutti gli aminoglicosidi o antimicrobici gram-positivi aggiuntivi (ovvero allergia sia ai glicopeptidi che agli ossazolidinoni).
3. Necessità o necessità anticipata di antibiotici sistemici aggiuntivi (diversi dal farmaco in studio) o antimicotici, inclusi antimicrobici profilattici e antimicotici.
4. Necessità o necessità anticipata di più di 14 giorni di terapia antimicrobica sistemica per il trattamento di HABP o VABP.
5. - Infezione nota dei tessuti profondi (inclusi ascesso non drenato, meningite, endocardite o osteomielite) entro 7 giorni prima della randomizzazione.

6. - Il partecipante ha ricevuto più di 24 ore di qualsiasi terapia antibatterica sistemica potenzialmente efficace per l'attuale episodio di HABP o VABP entro 72 ore prima della randomizzazione. Eccezioni:

   1. Evidenza di fallimento clinico dell'attuale episodio di HABP o VABP (ad esempio, peggioramento di segni e sintomi) dopo almeno 48 ore di precedente terapia antimicrobica sistemica (i partecipanti con evidenza di fallimento clinico di piperacillina/tazobactam non sono idonei per l'inclusione), o
   2. I sintomi e i segni clinici dell'attuale episodio di HABP o VABP sono iniziati almeno 48 ore dopo l'inizio della precedente terapia antibatterica.
7. Malattia polmonare che preclude la valutazione di una risposta terapeutica (inclusi, ma non limitati a, cancro ai polmoni, tubercolosi attiva, fibrosi cistica, malattia granulomatosa, infezione polmonare fungina, embolia polmonare, ascesso polmonare, empiema pleurico o polmonite post-ostruttiva).
8. Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e incontra una malattia che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o ha una conta CD4 documentata <200/microlitro (μL) nell'ultimo anno.
9. Trattamento entro 30 giorni prima dell'arruolamento con chemioterapia soppressiva del midollo osseo (è consentita la chemioterapia non soppressiva del midollo osseo), steroidi ad alte dosi, farmaci immunosoppressori per il trapianto o farmaci per il rigetto del trapianto.
10. Epatite fulminante; cirrosi in atto o manifestazioni cliniche di malattia epatica allo stadio terminale (ad esempio ascite o encefalopatia epatica); insufficienza epatica acuta o scompenso acuto di insufficienza epatica cronica; o livello di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma o bilirubina totale superiore a 3 volte il limite superiore della norma utilizzando valori di riferimento di laboratorio locali o regionali.
11. Necessità di dialisi peritoneale o terapia sostitutiva renale continua (inclusa emofiltrazione venovenosa continua [CVVH], emodialisi venovenosa continua [CVVHD] ed emodiafiltrazione venovenosa continua [CVVHDF]) (Nota, l'emodialisi intermittente standard non è esclusiva).
12. Donne in gravidanza o allattamento.
13. - Partecipazione a qualsiasi studio che comporti la somministrazione di un agente o dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima della randomizzazione in questo studio o precedente partecipazione allo studio in corso o a qualsiasi studio su vaborbactam o meropenem vaborbactam.
14. Qualsiasi condizione che renderebbe il partecipante, a parere dello sperimentatore, inadatto allo studio (ad esempio, metterebbe un partecipante a rischio o comprometterebbe la qualità dei dati), compresi i partecipanti con un'alta probabilità di morte entro 72 ore dopo randomizzazione nonostante un'adeguata terapia antimicrobica per HABP o VABP o partecipanti con un ordine di "non rianimare".
15. Un dipendente dello Sperimentatore o del centro studi con coinvolgimento diretto nello studio proposto o in altri studi sotto la direzione di tale Sperimentatore o centro studi, o un familiare del dipendente o dello Sperimentatore.