En studie av Meropenem-Vaborbactam kontra Piperacillin/Tazobactam hos deltagare med sjukhusförvärvad och ventilationsassocierad bakteriell lunginflammation (TANGOIII)

Inklusionskriterier:

1. Villighet att följa alla studieprocedurer och ge ett undertecknat skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer; men om det inte går att göra det, kan deltagarens juridiskt auktoriserade representant ge skriftligt samtycke som godkänts av institutionsspecifika riktlinjer. Deltagare som är medvetslösa eller av utredaren anses vara kliniskt oförmögna att ge sitt samtycke vid screening och som deltar i studien med samtycke från en lagligt auktoriserad representant, bör ge sitt eget skriftliga informerade samtycke för att fortsätta delta i studien så snart som möjligt vid återvinning, i enlighet med lokala bestämmelser.
2. Inlagda manliga eller kvinnliga deltagare, ≥18 år.
3. Kvinnor måste vara kirurgiskt sterila eller minst 2 år postmenopausala, eller om de är i fertil ålder, ha ett negativt screening-uringraviditetstest och vara villiga att utöva sexuell avhållsamhet eller använda en accepterad form av preventivmedel med sin partner (till exempel barriär- eller hormonella metoder ) under behandlingen och i minst 28 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
4. Förväntning, enligt utredarens uppfattning, att deltagarens infektion kommer att kräva behandling med IV-antibiotika i minst 7 dagar.
5. Ha en bekräftad diagnos av HABP eller VABP som kräver antibiotikabehandling genom att uppfylla alla kliniska, mikrobiologiska och radiografiska kriterier enligt definitionen i följande:

För HABP-deltagare:

För att uppfylla studiedefinitionen av HABP måste deltagarna uppfylla alla följande kliniska, mikrobiologiska och radiografiska kriterier:

1. En lungröntgenbild (röntgen thorax [CXR], magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]) avslöjar förekomsten av nya eller progressiva lunginfiltrat(er) i överensstämmelse med bakteriell lunginflammation inom 48 timmar före randomisering.
2. Debut av symtom minst 48 timmar efter sjukhusvistelse eller inom 7 dagar efter utskrivning från en slutenvårdsavdelning för akut eller kronisk vård (till exempel långtidsvård, rehabiliteringscenter, sjukhus eller kvalificerat vårdhem).

3. Ha minst ett av följande:

   1. Temperatur ≥38,0 grader Celsius (100,4 grader Fahrenheit) eller ≤35 grader Celsius (95,0 grader Fahrenheit).
   2. Antal perifera vita blodkroppar (WBC) ≥10 000 celler/kubikmillimeter (mm^3) eller ≤4 500 celler/mm^3.
   3. ≥15 procent omogna neutrofiler (bandformer) oavsett totalt antal vita blodkroppar.

4. Ha minst ett av följande:

   1. Nystart av hosta eller sputumproduktion (eller försämring av baslinjehosta).
   2. Auskultatoriska fynd vid lungundersökning överensstämmer med bakteriell lunginflammation eller pulmonell konsolidering (till exempel raser, matthet vid slagverk, luftrörsandningsljud eller falska ego).
   3. Dyspné eller takypné (det vill säga andningsfrekvens högre än 25 andetag/minut).
   4. Hypoxemi (O2-mättnad ≤90 procent eller pO2 ≤60 millimeter kvicksilver [mmHg] när du andas rumsluft, eller försämring av O2-mättnaden/FiO2).
   5. Nystartat behov av mekanisk ventilation.
   6. Ett djupt respiratoriskt sekretprov som togs inom 48 timmar före randomisering och efter utveckling av kliniska tecken och symtom på HABP (helst före administrering av systemisk antimikrobiell terapi). Detta kan erhållas via ett sputumprov (expectorated sputum), bronkoalveolär sköljning (BAL) (inklusive skyddad BAL eller mini-BAL), skyddad provborste (PSB), endotrakealtubaspirat (ETA), pleuralvätska eller lungparenkym (öppen lunga). -lung-, transthorax- eller transbronkial biopsi).
   7. Detta djupa andningsutsöndringsprov måste uppfylla kriterierna för att testa tillräcklighet och skickas till det lokala eller regionala laboratoriet för Gram-färgning och -odling (resultat av Gram-färgning och -odling behöver inte vara tillgängliga för registrering).

För VABP-deltagare:

För att uppfylla studiedefinitionen av VABP måste deltagarna uppfylla alla följande kliniska, mikrobiologiska och radiografiska kriterier:

1. En lungröntgen (CXR, MRI eller CT) som avslöjar förekomsten av nya eller progressiva lunginfiltrat(er) i överensstämmelse med bakteriell lunginflammation inom 48 timmar före randomisering.
2. Får mekanisk ventilation via endotrakeal intubation eller trakeostomi under mer än eller lika med 48 timmar.

3. Ha minst ett av följande:

   1. Temperatur ≥38,0 grader Celsius (100,4 grader Fahrenheit) eller ≤35 grader Celsius (95,0 grader Fahrenheit).
   2. Antal perifera vita blodkroppar (WBC) ≥10 000 celler/mm^3 eller ≤4 500 celler/mm^3.
   3. ≥15 procent omogna neutrofiler (bandformer) oavsett totalt antal vita blodkroppar.

4. Ha minst ett av följande:

   1. Nyuppkomst av purulent andningssekret från lungorna eller nystart av eller ökat behov av andningssekretsugning.
   2. Auskultatoriska fynd vid lungundersökning som överensstämmer med bakteriell lunginflammation eller lungkonsolidering (till exempel raser, matthet vid slagverk, luftrörsandningsljud eller egofoni).
   3. Försämrat gasutbyte (förhållandet mellan partialtryck av arteriellt syre och fraktion av inandat syre [PaO2/FiO2] ≤240 eller PaO2 ≤60 mmHg) som leder till akuta förändringar av ventilatorns stödsystem (minsta dagliga FiO2-värden ökade med minst 0,20 över dagliga minimum FiO2 under de föregående 48 timmarna, eller minsta dagliga positiva slutexspiratoriska tryck (PEEP) värden ökat med minst 3 centimeter (cm) H2O över den dagliga minsta PEEP under de föregående 48 timmarna).
5. Ett djupt respiratoriskt sekretprov måste tas inom 48 timmar före randomisering och efter utveckling av kliniska tecken och symtom på VABP (helst före administrering av systemisk antimikrobiell terapi). Detta kan erhållas via BAL (inklusive skyddad BAL eller mini-BAL), PSB eller ETA, pleuralvätska eller lungparenkym (öppen-lung-, transthorax- eller transbronkial biopsi).
6. Ovanstående djupa andningssekretionsprov måste uppfylla tillräcklighetskriterier för testning och skickas till det lokala eller regionala laboratoriet för Gramfärgning och -odling (resultat av Gramfärgning och -odling behöver inte vara tillgängliga för registrering).

Exklusions kriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande uteslutningskriterier kommer inte att registreras i studien:

1. Historik med allvarlig överkänslighet mot beta-laktamantibiotika (till exempel cefalosporiner, penicilliner eller karbapenemer).
2. Historik med någon allvarlig allergisk reaktion som skulle utesluta användningen av antingen alla aminoglykosider eller tilläggsgram-positiva antimikrobiella medel (det vill säga allergi mot både glykopeptider och oxazolidinoner).
3. Behov eller förväntat behov av ytterligare systemiskt antibiotikum (annat än studieläkemedel) eller antimykotika, inklusive profylaktiska antimikrobiella medel och antimykotika.
4. Behov eller förväntat behov av mer än 14 dagars systemisk antimikrobiell behandling för att behandla HABP eller VABP.
5. Känd djupvävnadsinfektion (inklusive odränerad abscess, meningit, endokardit eller osteomyelit) inom 7 dagar före randomisering.

6. Deltagaren har fått mer än 24 timmar av någon potentiellt effektiv systemisk antibakteriell terapi för den aktuella episoden av HABP eller VABP inom 72 timmar före randomisering. Undantag:

   1. Bevis på kliniskt misslyckande av den aktuella episoden av HABP eller VABP (till exempel förvärrade tecken och symtom) efter minst 48 timmars tidigare systemisk antimikrobiell behandling (deltagare med tecken på kliniskt misslyckande av piperacillin/tazobactam är inte berättigade att inkluderas), eller
   2. De kliniska symtomen och tecknen på den aktuella episoden av HABP eller VABP startade minst 48 timmar efter att den tidigare antibakteriella behandlingen påbörjats.
7. Lungsjukdom som utesluter utvärdering av ett terapeutiskt svar (inklusive, men inte begränsat till, lungcancer, aktiv tuberkulos, cystisk fibros, granulomatös sjukdom, svampinfektion i lungorna, lungemboli, lungabscess, pleuraempyem eller postobstruktiv lunginflammation).
8. Känd human immunbristvirus (HIV) positivitet och möter en förvärvad immunbristsyndrom (AIDS)-definierande sjukdom eller har ett dokumenterat CD4-tal <200/mikroliter (μL) under det senaste året.
9. Behandling inom 30 dagar före inskrivning med benmärgsdämpande kemoterapi (icke-benmärgsdämpande kemoterapi är tillåten), högdossteroider, immunsuppressiva mediciner för transplantation eller mediciner för avstötning av transplantation.
10. Fulminant hepatit; aktuell cirros eller kliniska manifestationer av leversjukdom i slutstadiet (till exempel ascites eller leverencefalopati); akut leversvikt eller akut dekompensation av kronisk leversvikt; eller nivåer av aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALAT) högre än 5 gånger den övre gränsen för normalt eller totalt bilirubin högre än 3 gånger den övre normalgränsen med hjälp av lokala eller regionala referensvärden för laboratorier.
11. Krav på peritonealdialys eller kontinuerlig njurersättningsterapi (inklusive kontinuerlig venovenös hemofiltration [CVVH], kontinuerlig venovenös hemodialys [CVVHD] och kontinuerlig venovenös hemodiafiltrering [CVVHDF]) (Obs, standard intermittent hemodialys är inte uteslutande).
12. Kvinnor som är gravida eller ammar.
13. Deltagande i någon studie som involverar administrering av ett prövningsmedel eller en apparat inom 30 dagar före randomisering till denna studie eller tidigare deltagande i den aktuella studien eller någon studie av vaborbactam eller meropenem vaborbactam.
14. Alla tillstånd som skulle göra deltagaren, enligt utredarens åsikt, olämplig för studien (till exempel skulle utsätta en deltagare i riskzonen eller äventyra kvaliteten på data), inklusive deltagare med hög sannolikhet för död inom 72 timmar efter randomisering trots adekvat antimikrobiell behandling för HABP eller VABP eller deltagare med en "återuppliva inte"-ordern.
15. En anställd vid utredaren eller studiecentret med direkt inblandning i den föreslagna studien eller andra studier under ledning av den utredaren eller studiecentret, eller en familjemedlem till den anställde eller utredaren.