Um estudo de meropenem-vaborbactam versus piperacilina/tazobactam em participantes com pneumonia bacteriana adquirida no hospital e associada à ventilação mecânica (TANGOIII)

Critério de inclusão:

1. Vontade de cumprir todos os procedimentos do estudo e fornecer um consentimento informado por escrito assinado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo; no entanto, se não puder fazê-lo, o representante legalmente autorizado do participante poderá fornecer consentimento por escrito, conforme aprovado pelas diretrizes específicas da instituição. Os participantes que estiverem inconscientes ou considerados pelo investigador como clinicamente incapazes de consentir na triagem e que forem inseridos no estudo com o consentimento de um representante legalmente autorizado, devem fornecer seu próprio consentimento informado por escrito para continuar a participar do estudo assim que possível na recuperação, conforme aplicável de acordo com os regulamentos locais.
2. Participantes do sexo masculino ou feminino hospitalizados, ≥18 anos de idade.
3. As mulheres devem ser cirurgicamente estéreis ou pelo menos 2 anos após a menopausa, ou se em idade fértil, ter um teste de triagem de gravidez negativo na urina e estar disposta a praticar a abstinência sexual ou usar uma forma aceita de contracepção com seu parceiro (por exemplo, barreira ou métodos hormonais ) durante o tratamento e por pelo menos 28 dias após a última dose do medicamento em estudo.
4. Expectativa, na opinião do Investigador, de que a infecção do participante exigirá tratamento com antibióticos IV por no mínimo 7 dias.
5. Ter um diagnóstico confirmado de HABP ou VABP que requeira terapia antibiótica atendendo a todos os critérios clínicos, microbiológicos e radiográficos conforme definido a seguir:

Para participantes do HABP:

Para atender à definição do estudo de HABP, os participantes devem atender a todos os seguintes critérios clínicos, microbiológicos e radiográficos:

1. Uma radiografia de tórax (radiografia de tórax [CXR], ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) revela a presença de infiltrado(s) pulmonar(es) novo(s) ou progressivo(s) consistente(s) com pneumonia bacteriana dentro de 48 horas antes da randomização.
2. Início dos sintomas pelo menos 48 horas após a hospitalização ou dentro de 7 dias após a alta de uma unidade de cuidados agudos ou crônicos (por exemplo, cuidados de longo prazo, centro de reabilitação, hospital ou casa de repouso especializada).

3. Ter pelo menos um dos seguintes:

   1. Temperatura ≥38,0 graus Celsius (100,4 graus Fahrenheit) ou ≤35 graus Celsius (95,0 graus Fahrenheit).
   2. Contagem de glóbulos brancos periféricos (WBC) ≥10.000 células/milímetro cúbico (mm^3) ou ≤4.500 células/mm^3.
   3. ≥15 por cento de neutrófilos imaturos (formas de banda) independentemente da contagem total de leucócitos.

4. Ter pelo menos um dos seguintes:

   1. Novo início de tosse ou produção de escarro expectorado (ou piora da tosse inicial).
   2. Achados auscultatórios no exame pulmonar consistentes com pneumonia bacteriana ou consolidação pulmonar (por exemplo, estertores, macicez à percussão, sons respiratórios brônquicos ou ego falso).
   3. Dispneia ou taquipneia (ou seja, frequência respiratória superior a 25 respirações/minuto).
   4. Hipoxemia (saturação de O2 ≤90 por cento ou pO2 ≤60 milímetros de mercúrio [mmHg] ao respirar ar ambiente ou piora da saturação de O2/FiO2).
   5. Nova necessidade de início de ventilação mecânica.
   6. Uma amostra de secreção respiratória profunda coletada 48 horas antes da randomização e após o desenvolvimento de sinais e sintomas clínicos de HABP (idealmente antes da administração de terapia antimicrobiana sistêmica). Isso pode ser obtido por meio de uma amostra de escarro (escarro expectorado), lavagem broncoalveolar (BAL) (incluindo BAL protegido ou mini-BAL), escova de amostra protegida (PSB), aspirado de tubo endotraqueal (ETA), líquido pleural ou parênquima pulmonar (aberto pulmonar, transtorácica ou transbrônquica).
   7. Esta amostra de secreção respiratória profunda deve atender aos critérios de adequação para teste e ser enviada ao laboratório local ou regional para coloração e cultura de Gram (os resultados da coloração e cultura de Gram não precisam estar disponíveis para inscrição).

Para participantes do VABP:

Para atender à definição do estudo de VABP, os participantes devem atender a todos os seguintes critérios clínicos, microbiológicos e radiográficos:

1. Uma radiografia de tórax (RM, ressonância magnética ou tomografia computadorizada) revelando a presença de infiltrado(s) pulmonar(es) novo(s) ou progressivo(s) consistente(s) com pneumonia bacteriana dentro de 48 horas antes da randomização.
2. Receber ventilação mecânica por intubação endotraqueal ou traqueostomia por mais de 48 horas.

3. Ter pelo menos um dos seguintes:

   1. Temperatura ≥38,0 graus Celsius (100,4 graus Fahrenheit) ou ≤35 graus Celsius (95,0 graus Fahrenheit).
   2. Contagem de glóbulos brancos periféricos (WBC) ≥10.000 células/mm^3 ou ≤4.500 células/mm^3.
   3. ≥15 por cento de neutrófilos imaturos (formas de banda) independentemente da contagem total de leucócitos.

4. Ter pelo menos um dos seguintes:

   1. Novo aparecimento de secreções respiratórias purulentas dos pulmões ou novo aparecimento ou aumento da necessidade de sucção de secreção respiratória.
   2. Achados auscultatórios no exame pulmonar consistentes com pneumonia bacteriana ou consolidação pulmonar (por exemplo, estertores, macicez à percussão, sons respiratórios brônquicos ou egofonia).
   3. Piora da troca gasosa (razão da pressão parcial de oxigênio arterial para a fração inspirada de oxigênio [PaO2/FiO2] ≤240 ou PaO2 ≤60 mmHg) levando a alterações agudas no sistema de suporte ventilatório (valores diários mínimos de FiO2 aumentados em pelo menos 0,20 ao longo do mínimo diário de FiO2 nas 48 horas anteriores, ou valores mínimos diários de pressão expiratória final positiva (PEEP) aumentados em pelo menos 3 centímetros (cm) de H2O acima do mínimo diário de PEEP nas 48 horas anteriores).
5. Uma amostra de secreção respiratória profunda deve ser coletada até 48 horas antes da randomização e após o desenvolvimento de sinais e sintomas clínicos de BPVA (idealmente antes da administração de terapia antimicrobiana sistêmica). Isso pode ser obtido via BAL (incluindo BAL protegido ou mini-BAL), PSB ou ETA, líquido pleural ou parênquima pulmonar (biópsia de pulmão aberto, transtorácica ou transbrônquica).
6. A amostra de secreção respiratória profunda acima deve atender aos critérios de adequação para teste e ser enviada ao laboratório local ou regional para coloração e cultura de Gram (os resultados da coloração e cultura de Gram não precisam estar disponíveis para inscrição).

Critério de exclusão:

Os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão incluídos no estudo:

1. História de qualquer hipersensibilidade grave a qualquer antibiótico beta-lactâmico (por exemplo, cefalosporinas, penicilinas ou carbapenêmicos).
2. História de qualquer reação alérgica grave que impeça o uso de todos os aminoglicosídeos ou antimicrobianos gram-positivos adjuvantes (ou seja, alergia a glicopeptídeos e oxazolidinonas).
3. Requisito ou necessidade antecipada de antibiótico sistêmico adicional (diferente do medicamento do estudo) ou antifúngico, incluindo antimicrobianos profiláticos e antifúngicos.
4. Requisito ou necessidade antecipada de mais de 14 dias de terapia antimicrobiana sistêmica para tratar HABP ou VABP.
5. Infecção tecidual profunda conhecida (incluindo abscesso não drenado, meningite, endocardite ou osteomielite) até 7 dias antes da randomização.

6. O participante recebeu mais de 24 horas de qualquer terapia antibacteriana sistêmica potencialmente eficaz para o episódio atual de HABP ou VABP dentro de 72 horas antes da randomização. Exceções:

   1. Evidência de falha clínica do episódio atual de HABP ou VABP (por exemplo, piora dos sinais e sintomas) após pelo menos 48 horas de terapia antimicrobiana sistêmica anterior (participantes com evidência de falha clínica de piperacilina/tazobactam não são elegíveis para inclusão), ou
   2. Os sinais e sintomas clínicos do episódio atual de HABP ou VABP começaram pelo menos 48 horas após o início da terapia antibacteriana anterior.
7. Doença pulmonar que impede a avaliação de uma resposta terapêutica (incluindo, entre outros, câncer de pulmão, tuberculose ativa, fibrose cística, doença granulomatosa, infecção pulmonar fúngica, embolia pulmonar, abscesso pulmonar, empiema pleural ou pneumonia pós-obstrutiva).
8. Positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e que atenda a uma doença definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou tenha uma contagem documentada de CD4 <200/microlitro (μL) no último ano.
9. Tratamento dentro de 30 dias antes da inscrição com quimioterapia supressiva da medula óssea (quimioterapia não supressora da medula óssea é permitida), esteróides em altas doses, medicamentos imunossupressores para transplante ou medicamentos para rejeição de transplante.
10. hepatite fulminante; cirrose atual ou manifestações clínicas de doença hepática terminal (por exemplo, ascite ou encefalopatia hepática); insuficiência hepática aguda ou descompensação aguda de insuficiência hepática crônica; ou nível de aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) superior a 5 vezes o limite superior do normal ou bilirrubina total superior a 3 vezes o limite superior do normal usando valores de referência laboratoriais locais ou regionais.
11. Requisito para diálise peritoneal ou terapia de substituição renal contínua (incluindo hemofiltração venovenosa contínua [CVVH], hemodiálise venovenosa contínua [CVVHD] e hemodiafiltração venovenosa contínua [CVVHDF]) (Observação, a hemodiálise intermitente padrão não é excludente).
12. Mulheres grávidas ou amamentando.
13. Participação em qualquer estudo envolvendo a administração de um agente ou dispositivo experimental dentro de 30 dias antes da randomização para este estudo ou participação anterior no estudo atual ou qualquer estudo de vaborbactam ou meropenem vaborbactam.
14. Qualquer condição que torne o participante, na opinião do Investigador, inadequado para o estudo (por exemplo, coloque um participante em risco ou comprometa a qualidade dos dados), incluindo participantes com alta probabilidade de morte dentro de 72 horas após randomização apesar da terapia antimicrobiana adequada para HABP ou VABP ou participantes com ordem de "não ressuscitar".
15. Um funcionário do Investigador ou centro de estudos com envolvimento direto no estudo proposto ou outros estudos sob a direção desse Investigador ou centro de estudos, ou um membro da família do funcionário ou do Investigador.