Une étude sur le méropénem-vaborbactam par rapport à la pipéracilline/tazobactam chez des participants atteints de pneumonie bactérienne nosocomiale et associée au ventilateur (TANGOIII)

Critère d'intégration:

1. Volonté de se conformer à toutes les procédures d'étude et de fournir un consentement éclairé écrit signé avant toute procédure spécifique à l'étude ; cependant, s'il n'est pas en mesure de le faire, le représentant légal du participant peut fournir un consentement écrit tel qu'approuvé par les directives spécifiques à l'établissement. Les participants qui sont inconscients ou considérés par l'investigateur comme étant cliniquement incapables de consentir au dépistage et qui sont entrés dans l'étude avec le consentement d'un représentant légalement autorisé, doivent fournir leur propre consentement éclairé écrit pour continuer à participer à l'étude dès que possible lors de la récupération, le cas échéant conformément aux réglementations locales.
2. Participants masculins ou féminins hospitalisés, ≥ 18 ans.
3. Les femmes doivent être chirurgicalement stériles ou au moins 2 ans après la ménopause, ou si elles sont en âge de procréer, avoir un test de grossesse urinaire de dépistage négatif et être disposées à pratiquer l'abstinence sexuelle ou à utiliser une forme de contraception acceptée avec leur partenaire (par exemple, barrière ou méthodes hormonales ) pendant le traitement et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
4. Attente, de l'avis de l'enquêteur, que l'infection du participant nécessitera un traitement avec des antibiotiques IV pendant au moins 7 jours.
5. Avoir un diagnostic confirmé de HABP ou VABP nécessitant une antibiothérapie en répondant à tous les critères cliniques, microbiologiques et radiographiques définis ci-dessous :

Pour les participants HABP :

Pour répondre à la définition de l'étude HABP, les participants doivent répondre à tous les critères cliniques, microbiologiques et radiographiques suivants :

1. Une radiographie pulmonaire (radiographie pulmonaire [CXR], imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) révèle la présence d'infiltrat(s) pulmonaire(s) nouveau(s) ou progressif(s) compatible(s) avec une pneumonie bactérienne dans les 48 heures précédant la randomisation.
2. Apparition des symptômes au moins 48 heures après l'hospitalisation ou dans les 7 jours suivant la sortie d'un établissement de soins aigus ou chroniques (par exemple, soins de longue durée, centre de réadaptation, hôpital ou maison de retraite qualifiée).

3. Avoir au moins l'un des éléments suivants :

   1. Température ≥38,0 degrés Celsius (100,4 degrés Fahrenheit) ou ≤35 degrés Celsius (95,0 degrés Fahrenheit).
   2. Nombre de globules blancs périphériques (WBC) ≥10 000 cellules/millimètre cube (mm^3) ou ≤4 500 cellules/mm^3.
   3. ≥ 15 % de neutrophiles immatures (formes en bande) quel que soit le nombre total de globules blancs.

4. Avoir au moins l'un des éléments suivants :

   1. Nouvelle apparition de toux ou production d'expectorations (ou aggravation de la toux de base).
   2. Résultats auscultatoires à l'examen pulmonaire compatibles avec une pneumonie bactérienne ou une consolidation pulmonaire (par exemple, râles, matité à la percussion, bruits respiratoires bronchiques ou ego phony).
   3. Dyspnée ou tachypnée (c'est-à-dire une fréquence respiratoire supérieure à 25 respirations/minute).
   4. Hypoxémie (saturation en O2 ≤ 90 % ou pO2 ≤ 60 millimètres de mercure [mmHg] en respirant l'air ambiant, ou aggravation de la saturation en O2/FiO2).
   5. Nouveau besoin de ventilation mécanique.
   6. Un échantillon de sécrétion respiratoire profonde qui a été prélevé dans les 48 heures précédant la randomisation et après le développement de signes et symptômes cliniques de HABP (idéalement avant l'administration d'un traitement antimicrobien systémique). Cela peut être obtenu via un échantillon d'expectoration (expectoration), un lavage bronchoalvéolaire (BAL) (y compris BAL protégé ou mini-BAL), une brosse à échantillon protégée (PSB), une aspiration par tube endotrachéal (ETA), du liquide pleural ou du parenchyme pulmonaire (ouvert -biopsie pulmonaire, transthoracique ou transbronchique).
   7. Cet échantillon de sécrétion respiratoire profonde doit répondre aux critères d'adéquation pour le test et être envoyé au laboratoire local ou régional pour la coloration et la culture de Gram (les résultats de la coloration et de la culture de Gram ne doivent pas nécessairement être disponibles pour l'inscription).

Pour les participants VABP :

Pour répondre à la définition de l'étude de VABP, les participants doivent répondre à tous les critères cliniques, microbiologiques et radiographiques suivants :

1. Une radiographie pulmonaire (CXR, IRM ou CT) révélant la présence d'infiltrats pulmonaires nouveaux ou progressifs compatibles avec une pneumonie bactérienne dans les 48 heures précédant la randomisation.
2. Recevoir une ventilation mécanique par intubation endotrachéale ou trachéotomie pendant une durée supérieure ou égale à 48 heures.

3. Avoir au moins l'un des éléments suivants :

   1. Température ≥38,0 degrés Celsius (100,4 degrés Fahrenheit) ou ≤35 degrés Celsius (95,0 degrés Fahrenheit).
   2. Nombre de globules blancs périphériques (WBC) ≥10 000 cellules/mm^3 ou ≤4 500 cellules/mm^3.
   3. ≥ 15 % de neutrophiles immatures (formes en bande) quel que soit le nombre total de globules blancs.

4. Avoir au moins l'un des éléments suivants :

   1. Nouvelle apparition de sécrétions respiratoires purulentes des poumons ou nouvelle apparition ou besoin accru d'aspiration des sécrétions respiratoires.
   2. Résultats d'auscultation à l'examen pulmonaire compatibles avec une pneumonie bactérienne ou une consolidation pulmonaire (par exemple, râles, matité à la percussion, bruits respiratoires bronchiques ou égophonie).
   3. Aggravation des échanges gazeux (rapport de la pression partielle d'oxygène artériel à la fraction d'oxygène inspiré [PaO2/FiO2] ≤240 ou PaO2 ≤60 mmHg) entraînant des modifications aiguës du système d'assistance respiratoire (valeurs minimales quotidiennes de FiO2 augmentées d'au moins 0,20 au cours de la FiO2 minimale quotidienne au cours des 48 heures précédentes, ou valeurs minimales quotidiennes de pression expiratoire positive (PEP) augmentées d'au moins 3 centimètres (cm) H2O par rapport à la PEP minimale quotidienne au cours des 48 heures précédentes).
5. Un échantillon de sécrétion respiratoire profonde doit être prélevé dans les 48 heures précédant la randomisation et après l'apparition de signes cliniques et de symptômes de VABP (idéalement avant l'administration d'un traitement antimicrobien systémique). Cela peut être obtenu via BAL (y compris BAL protégé ou mini-BAL), PSB ou ETA, liquide pleural ou parenchyme pulmonaire (biopsie pulmonaire ouverte, transthoracique ou transbronchique).
6. L'échantillon de sécrétion respiratoire profonde ci-dessus doit répondre aux critères d'adéquation pour le test et être envoyé au laboratoire local ou régional pour la coloration et la culture de Gram (les résultats de la coloration et de la culture de Gram ne doivent pas nécessairement être disponibles pour l'inscription).

Critère d'exclusion:

Les participants qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants ne seront pas inscrits à l'étude :

1. Antécédents d'hypersensibilité grave à tout antibiotique bêta-lactamine (par exemple, céphalosporines, pénicillines ou carbapénèmes).
2. Antécédents de toute réaction allergique grave qui empêcherait l'utilisation de tous les aminoglycosides ou d'antimicrobiens à Gram positif d'appoint (c'est-à-dire une allergie aux glycopeptides et aux oxazolidinones).
3. Exigence ou besoin anticipé d'un antibiotique systémique supplémentaire (autre que le médicament à l'étude) ou d'un antifongique, y compris des antimicrobiens prophylactiques et des antifongiques.
4. Exigence ou besoin anticipé de plus de 14 jours de traitement antimicrobien systémique pour traiter les HABP ou les VABP.
5. Infection connue des tissus profonds (y compris abcès non drainé, méningite, endocardite ou ostéomyélite) dans les 7 jours précédant la randomisation.

6. Le participant a reçu plus de 24 heures de tout traitement antibactérien systémique potentiellement efficace pour l'épisode actuel de HABP ou VABP dans les 72 heures précédant la randomisation. Des exceptions:

   1. Preuve d'échec clinique de l'épisode actuel de HABP ou VABP (par exemple, aggravation des signes et symptômes) après au moins 48 heures de traitement antimicrobien systémique antérieur (les participants présentant des preuves d'échec clinique de la pipéracilline/tazobactam ne sont pas éligibles pour l'inclusion), ou
   2. Les symptômes et signes cliniques de l'épisode actuel de HABP ou VABP ont commencé au moins 48 heures après le début du traitement antibactérien antérieur.
7. Maladie pulmonaire qui empêche l'évaluation d'une réponse thérapeutique (y compris, mais sans s'y limiter, le cancer du poumon, la tuberculose active, la fibrose kystique, la maladie granulomateuse, l'infection pulmonaire fongique, l'embolie pulmonaire, l'abcès pulmonaire, l'empyème pleural ou la pneumonie post-obstructive).
8. Être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et répondre à une maladie définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou avoir un nombre de CD4 documenté <200/microlitre (μL) au cours de l'année écoulée.
9. Traitement dans les 30 jours précédant l'inscription avec une chimiothérapie suppressive de la moelle osseuse (une chimiothérapie non suppressive de la moelle osseuse est autorisée), des stéroïdes à forte dose, des médicaments immunosuppresseurs pour la transplantation ou des médicaments pour le rejet de la transplantation.
10. Hépatite fulminante ; cirrhose actuelle ou manifestations cliniques d'une maladie hépatique en phase terminale (par exemple, ascite ou encéphalopathie hépatique); insuffisance hépatique aiguë ou décompensation aiguë de l'insuffisance hépatique chronique ; ou taux d'aspartate aminotransférase (AST) ou d'alanine aminotransférase (ALT) supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale ou bilirubine totale supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale en utilisant les valeurs de référence de laboratoire locales ou régionales.
11. Nécessité d'une dialyse péritonéale ou d'une thérapie continue de remplacement rénal (y compris l'hémofiltration veino-veineuse continue [CVVH], l'hémodialyse veino-veineuse continue [CVVHD] et l'hémodiafiltration veino-veineuse continue [CVVHDF]) (Notez que l'hémodialyse intermittente standard n'est pas exclusive).
12. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
13. Participation à toute étude impliquant l'administration d'un agent ou d'un dispositif expérimental dans les 30 jours précédant la randomisation dans cette étude ou participation antérieure à l'étude en cours ou à toute étude sur le vaborbactam ou le méropénem vaborbactam.
14. Toute condition qui rendrait le participant, de l'avis de l'investigateur, inapte à l'étude (par exemple, mettrait un participant en danger ou compromettrait la qualité des données), y compris les participants présentant une forte probabilité de décès dans les 72 heures après randomisation malgré une thérapie antimicrobienne adéquate pour HABP ou VABP ou participants avec une ordonnance de « ne pas réanimer ».
15. Un employé du chercheur ou du centre d'étude directement impliqué dans l'étude proposée ou d'autres études sous la direction de ce chercheur ou centre d'étude, ou un membre de la famille de l'employé ou du chercheur.