Een studie van meropenem-vaborbactam versus piperacilline/tazobactam bij deelnemers met ziekenhuisverworven en beademingsapparaat-geassocieerde bacteriële pneumonie (TANGOIII)

Inclusiecriteria:

1. Bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en een ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures; indien dit echter niet mogelijk is, kan de wettelijk bevoegde vertegenwoordiger van de deelnemer schriftelijke toestemming geven zoals goedgekeurd door instellingsspecifieke richtlijnen. Deelnemers die bewusteloos zijn of door de onderzoeker worden beschouwd als klinisch niet in staat om toestemming te geven voor de screening en die met toestemming van een wettelijk bevoegde vertegenwoordiger aan het onderzoek deelnemen, moeten hun eigen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om verder deel te nemen aan het onderzoek zodra mogelijk bij herstel, zoals van toepassing in overeenstemming met de lokale regelgeving.
2. Gehospitaliseerde mannelijke of vrouwelijke deelnemers, ≥18 jaar.
3. Vrouwtjes moeten chirurgisch steriel zijn of ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, of als ze zwanger kunnen worden, een negatieve zwangerschapstest in de urine hebben en bereid zijn tot seksuele onthouding of een geaccepteerde vorm van anticonceptie gebruiken met haar partner (bijvoorbeeld barrière- of hormonale methoden ) tijdens de behandeling en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
4. Verwachting, naar het oordeel van de onderzoeker, dat de infectie van de deelnemer gedurende minimaal 7 dagen moet worden behandeld met intraveneuze antibiotica.
5. Een bevestigde diagnose hebben van HABP of VABP waarvoor antibiotische therapie nodig is door te voldoen aan alle klinische, microbiologische en radiografische criteria zoals hieronder gedefinieerd:

Voor HABP-deelnemers:

Om aan de onderzoeksdefinitie van HABP te voldoen, moeten deelnemers aan alle volgende klinische, microbiologische en radiografische criteria voldoen:

1. Een thoraxfoto (röntgenfoto van de borst [CXR], magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] of computertomografie [CT]) onthult de aanwezigheid van nieuwe of progressieve longinfiltraten die consistent zijn met bacteriële pneumonie binnen 48 uur voorafgaand aan randomisatie.
2. Begin van de symptomen ten minste 48 uur na ziekenhuisopname of binnen 7 dagen na ontslag uit een ziekenhuis voor acute of chronische zorg (bijvoorbeeld langdurige zorg, revalidatiecentrum, ziekenhuis of gekwalificeerd verpleeghuis).

3. Ten minste een van de volgende hebben:

   1. Temperatuur ≥38,0 graden Celsius (100,4 graden Fahrenheit) of ≤35 graden Celsius (95,0 graden Fahrenheit).
   2. Aantal perifere witte bloedcellen (WBC) ≥10.000 cellen/kubieke millimeter (mm^3) of ≤4.500 cellen/mm^3.
   3. ≥15 procent onrijpe neutrofielen (bandvormen) ongeacht het totale aantal leukocyten.

4. Ten minste een van de volgende hebben:

   1. Nieuw begin van hoest of ophoesten van sputumproductie (of verergering van basislijnhoest).
   2. Auscultatoire bevindingen bij longonderzoek consistent met bacteriële pneumonie of pulmonale consolidatie (bijvoorbeeld reuzel, dofheid bij percussie, bronchiale ademgeluiden of egofonie).
   3. Dyspnoe of tachypnoe (dat wil zeggen, ademhalingsfrequentie hoger dan 25 ademhalingen/minuut).
   4. Hypoxemie (O2-verzadiging ≤90 procent of pO2 ≤60 millimeter kwik [mmHg] tijdens het inademen van kamerlucht, of verslechtering van de O2-verzadiging/FiO2).
   5. Nieuwe behoefte aan mechanische ventilatie.
   6. Een monster van diepe respiratoire secretie dat werd afgenomen binnen 48 uur voorafgaand aan randomisatie en na de ontwikkeling van klinische tekenen en symptomen van HABP (idealiter voorafgaand aan toediening van systemische antimicrobiële therapie). Dit kan worden verkregen via een sputummonster (opgehoest sputum), bronchoalveolaire lavage (BAL) (inclusief beschermde BAL of mini-BAL), beschermde monsterborstel (PSB), endotracheale buisaspiraat (ETA), pleuravocht of longparenchym (open -long-, transthoracale of transbronchiale biopsie).
   7. Dit monster van diepe respiratoire secretie moet voldoen aan de geschiktheidscriteria voor testen en moet worden verzonden naar het lokale of regionale laboratorium voor gramkleuring en -kweek (resultaten van gramkleuring en -kweek hoeven niet beschikbaar te zijn voor registratie).

Voor VABP-deelnemers:

Om aan de onderzoeksdefinitie van VABP te voldoen, moeten deelnemers voldoen aan alle volgende klinische, microbiologische en radiografische criteria:

1. Een thoraxfoto (CXR, MRI of CT) die de aanwezigheid van nieuwe of progressieve pulmonale infiltraat(en) onthult die overeenkomen met bacteriële pneumonie binnen 48 uur voorafgaand aan randomisatie.
2. Mechanische beademing ontvangen via endotracheale intubatie of tracheostomie gedurende meer dan of gelijk aan 48 uur.

3. Ten minste een van de volgende hebben:

   1. Temperatuur ≥38,0 graden Celsius (100,4 graden Fahrenheit) of ≤35 graden Celsius (95,0 graden Fahrenheit).
   2. Aantal perifere witte bloedcellen (WBC) ≥10.000 cellen/mm^3 of ≤4.500 cellen/mm^3.
   3. ≥15 procent onrijpe neutrofielen (bandvormen) ongeacht het totale aantal leukocyten.

4. Ten minste een van de volgende hebben:

   1. Nieuw begin van purulente respiratoire afscheiding uit de longen of nieuw begin van of toegenomen behoefte aan uitzuiging van respiratoire secretie.
   2. Auscultatoire bevindingen bij longonderzoek consistent met bacteriële longontsteking of longconsolidatie (bijvoorbeeld reuzel, dofheid bij percussie, bronchiale ademgeluiden of egofonie).
   3. Verslechterende gasuitwisseling (verhouding van partiële druk van arteriële zuurstof tot fractie van ingeademde zuurstof [PaO2/FiO2] ≤240 of PaO2 ≤60 mmHg) leidend tot acute veranderingen in het ondersteuningssysteem van de ventilator (minimale dagelijkse FiO2-waarden verhoogd met ten minste 0,20 over de dagelijkse minimale FiO2 in de voorgaande 48 uur, of minimale dagelijkse positieve eindexpiratoire drukwaarden (PEEP) verhoogd met ten minste 3 centimeter (cm) H2O ten opzichte van de dagelijkse minimale PEEP in de voorgaande 48 uur).
5. Een monster van diepe respiratoire secretie moet worden afgenomen binnen 48 uur voorafgaand aan randomisatie en na de ontwikkeling van klinische tekenen en symptomen van VABP (idealiter vóór toediening van systemische antimicrobiële therapie). Dit kan worden verkregen via BAL (inclusief beschermde BAL of mini-BAL), PSB of ETA, pleuravocht of longparenchym (open long-, transthoracale of transbronchiale biopsie).
6. Het bovenstaande monster van diepe respiratoire secretie moet voldoen aan de geschiktheidscriteria voor testen en moet naar het lokale of regionale laboratorium worden gestuurd voor gramkleuring en kweek (resultaten van gramkleuring en kweek hoeven niet beschikbaar te zijn voor registratie).

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, worden niet in het onderzoek opgenomen:

1. Geschiedenis van een ernstige overgevoeligheid voor een bèta-lactam-antibioticum (bijvoorbeeld cefalosporines, penicillines of carbapenems).
2. Voorgeschiedenis van een ernstige allergische reactie die het gebruik van alle aminoglycosiden of aanvullende grampositieve antimicrobiële middelen zou uitsluiten (d.w.z. allergie voor zowel glycopeptiden als oxazolidinonen).
3. Vereiste of verwachte behoefte aan aanvullend systemisch antibioticum (anders dan het onderzoeksgeneesmiddel) of antischimmelmiddel, inclusief profylactische antimicrobiële middelen en antischimmelmiddelen.
4. Vereiste of verwachte behoefte aan meer dan 14 dagen systemische antimicrobiële therapie om HABP of VABP te behandelen.
5. Bekende diepe weefselinfectie (inclusief ongedraineerd abces, meningitis, endocarditis of osteomyelitis) binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.

6. Deelnemer heeft binnen 72 uur vóór randomisatie meer dan 24 uur een potentieel effectieve systemische antibacteriële therapie gekregen voor de huidige episode van HABP of VABP. Uitzonderingen:

   1. Bewijs van klinisch falen van de huidige episode van HABP of VABP (bijvoorbeeld verergering van tekenen en symptomen) na ten minste 48 uur voorafgaande systemische antimicrobiële therapie (deelnemers met bewijs van klinisch falen van piperacilline/tazobactam komen niet in aanmerking voor opname), of
   2. De klinische symptomen en tekenen van de huidige episode van HABP of VABP begonnen ten minste 48 uur nadat de eerdere antibacteriële therapie was gestart.
7. Longziekte die evaluatie van een therapeutische respons uitsluit (inclusief, maar niet beperkt tot, longkanker, actieve tuberculose, cystische fibrose, granulomateuze ziekte, schimmelinfectie van de longen, longembolie, longabces, pleuraal empyeem of post-obstructieve pneumonie).
8. Bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en voldoet aan een ziekte die het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) definieert of heeft een gedocumenteerd CD4-aantal van <200/microliter (μl) in het afgelopen jaar.
9. Behandeling binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving met beenmergonderdrukkende chemotherapie (niet-beenmergonderdrukkende chemotherapie is toegestaan), hoge doses steroïden, immunosuppressieve medicatie voor transplantatie of medicatie voor afstoting van transplantatie.
10. Fulminante hepatitis; huidige cirrose of klinische manifestaties van leverziekte in het eindstadium (bijvoorbeeld ascites of hepatische encefalopathie); acuut leverfalen of acute decompensatie van chronisch leverfalen; of aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) hoger dan 5 maal de bovengrens van normaal of totaal bilirubine hoger dan 3 maal de bovengrens van normaal met behulp van lokale of regionale laboratoriumreferentiewaarden.
11. Vereiste voor peritoneale dialyse of continue nierfunctievervangende therapie (inclusief continue venoveneuze hemofiltratie [CVVH], continue venoveneuze hemodialyse [CVVHD] en continue venoveneuze hemodiafiltratie [CVVHDF]) (Let op, standaard intermitterende hemodialyse is geen uitsluiting).
12. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
13. Deelname aan een studie waarbij een onderzoeksmiddel of apparaat is toegediend binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie in deze studie of eerdere deelname aan de huidige studie of een studie met vaborbactam of meropenem vaborbactam.
14. Elke aandoening die de deelnemer naar de mening van de onderzoeker ongeschikt zou maken voor het onderzoek (bijvoorbeeld een deelnemer in gevaar brengen of de kwaliteit van de gegevens in gevaar brengen), inclusief deelnemers met een hoge kans op overlijden binnen 72 uur na randomisatie ondanks adequate antimicrobiële therapie voor HABP of VABP of deelnemers met een bevel "niet reanimeren".
15. Een medewerker van de Onderzoeker of het studiecentrum die direct betrokken is bij de voorgestelde studie of andere onderzoeken onder leiding van die Onderzoeker of dat studiecentrum, dan wel een familielid van de werknemer of de Onderzoeker.