Испытание фазы II авелумаба у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей остеосаркомой

Критерии включения:

• Пациенты должны быть старше 12 лет, но моложе 50 лет на момент включения в исследование.
• Пациенты должны иметь гистологическую верификацию остеосаркомы при первоначальном диагнозе или рецидиве.
• У пациентов должны быть признаки рецидива, прогрессирования или рефрактерности к традиционной терапии.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, подтвержденное клиническими, рентгенологическими или гистологическими критериями. Заболевание должно быть двумерно измеримым с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• Пациенты должны иметь общий статус ≥ 50 по шкале Карновского для пациентов старше 16 лет и по шкале Лански для пациентов младше 16 лет.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 6 недель.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.

  1. Миелосупрессивная химиотерапия: не должна была проходить в течение 3 недель до включения в это исследование.
  2. Биологический (противоопухолевый агент): не менее 7 дней после завершения терапии биологическим агентом.
  3. Иммунотерапия: должно пройти не менее 42 дней с момента предыдущей терапии, которая включала моноклональные антитела или любой другой тип иммунотерапии (например, Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR).
  4. Лучевая терапия (ЛТ): ≥ 2 недель для местной паллиативной ЛТ (малый порт); ≥ 6 месяцев должно пройти, если ранее выполнялась краниоспинальная ЛТ или если ≥ 50% облучения таза; ≥ 6 недель должно пройти, если другое существенное облучение костного мозга (BM).

• Требования к функциям органов:

  1. Адекватная функция костного мозга определяется как:

     • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
     • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (независимо от переливания крови)
     • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (можно переливание эритроцитов)

  2. Адекватная функция почек определяется как:

     • Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥70 мл/мин/1,73 м2 ИЛИ

     • Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом: (пороговые значения креатинина были получены из формулы Шварца для оценки СКФ).

       • Возраст: от 12 до <13 лет, тогда максимальный креатинин составляет 1,2 мг/дл для мужчин и женщин.
       • Возраст: от 13 до <16 лет, тогда максимальный креатинин составляет 1,5 мг/дл для мужчин и 1,4 мг/дл для женщин.
       • Возраст: ≥16 лет, тогда максимальный уровень креатинина составляет 1,7 мг/дл для мужчин и 1,4 мг/дл для женщин.

  3. Адекватная функция печени определяется как:

     • Общий билирубин ≤ 1,5x выше установленного верхнего предела нормы (IULN) для возраста
     • АЛТ (SGPT) и AST (SGOT) < 2,5 x IULN для возраста (или < 5 x IULN для пациентов с документально подтвержденным метастазированием в печень)
     • Сывороточный альбумин > 2 г/дл
  4. Липаза сыворотки ≤ верхней границы нормы (ВГН).
  5. Пациенты должны иметь документально подтвержденную пульсоксиметрию ≥ 92% на комнатном воздухе.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 7 дней после включения в исследование.
• Сексуально активные пациенты мужского и женского пола, способные к деторождению, должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции на протяжении всего исследования и в течение как минимум 60 дней после последнего приема авелумаба. Воздержание является приемлемой формой контрацепции.
• Пациенты не должны в настоящее время использовать другие исследуемые агенты.
• Пациенты не должны в настоящее время использовать другие противораковые агенты.
• По мнению исследователя, пациенты должны иметь возможность выполнять мониторинг безопасности исследования.
• Письменное информированное согласие и согласие в соответствии с рекомендациями Институционального наблюдательного совета, NCI, FDA и OHRP.

Критерий исключения:

• Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС).
• Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом типа I, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Известная история положительного результата тестирования на ВИЧ или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
• Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) при скрининге (положительный результат поверхностного антигена HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный).
• Пациентам, получившим вакцину в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время испытаний, запрещается, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). , см. Приложение II), или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения.
• Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.
• Пациенты с активной диареей > CTCAE v4.03 Grade 2.
• Пациенты, ранее перенесшие трансплантацию органов, в том числе аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Пациенты женского пола, которые беременны или активно кормят грудью.
• Пациенты, которые ранее получали анти-PD1 или анти-PD-L1 терапию. Пациенты, ранее получавшие анти-CTLA-4 терапию (например, ипилимумаб) подходят для исследования.