Un essai de phase II d'avelumab chez des patients atteints d'ostéosarcome récurrent ou progressif

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir > 12 ans mais < 50 ans au moment de l'inscription.
• Les patients doivent avoir une vérification histologique de l'ostéosarcome lors du diagnostic initial ou de la rechute.
• Les patients doivent avoir eu des preuves d'une rechute, d'une progression ou d'une réfractaire au traitement conventionnel.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, documentée par des critères cliniques, radiographiques ou histologiques. La maladie doit être mesurable de manière bidimensionnelle par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM).
• Les patients doivent avoir un indice de performance ≥ 50 selon l'échelle de Karnofsky pour les patients > 16 ans et l'échelle de Lansky pour les patients ≤ 16 ans.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 6 semaines.

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude.

  1. Chimiothérapie myélosuppressive : ne doit pas avoir reçu dans les 3 semaines suivant l'entrée dans cette étude.
  2. Biologique (agent antinéoplasique) : au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec un agent biologique.
  3. Immunothérapies : au moins 42 jours doivent s'être écoulés depuis un traitement antérieur comprenant un anticorps monoclonal ou tout autre type d'immunothérapie (par ex. thérapie par les cellules T des récepteurs antigéniques chimériques (CAR)).
  4. Radiothérapie (RT) : ≥ 2 semaines pour la RT palliative locale (petit port) ; ≥ 6 mois doivent s'être écoulés si RT craniospinale antérieure ou si ≥ 50 % de rayonnement du bassin ; ≥ 6 semaines doivent s'être écoulées si d'autres rayonnements substantiels de la moelle osseuse (BM) ont été observés.

• Exigences fonctionnelles des organes :

  1. Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

     • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1500/mm3
     • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (transfusion indépendante)
     • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (peut recevoir des transfusions de globules rouges)

  2. Fonction rénale adéquate définie comme :

     • Clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m2 OU ALORS

     • Créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit : (les valeurs seuils de créatinine ont été dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le DFG).

       • L'âge est : de 12 à <13 ans, puis la créatinine maximale est de 1,2 mg/DL pour les hommes et les femmes.
       • L'âge est : de 13 à <16 ans, puis la créatinine maximale est de 1,5 mg/DL pour l'homme et de 1,4 mg/DL pour la femme.
       • L'âge est : ≥ 16 ans, alors la créatinine maximale est de 1,7 mg/DL pour l'homme et de 1,4 mg/DL pour la femme.

  3. Fonction hépatique adéquate définie comme :

     • Bilirubine totale ≤ 1,5x la limite supérieure de la normale institutionnelle (IULN) pour l'âge
     • ALT (SGPT) et AST (SGOT) < 2,5 x IULN pour l'âge (ou < 5 x IULN pour les patients présentant une maladie métastatique documentée au foie)
     • Albumine sérique > 2 g/dL
  4. Lipase sérique ≤ limite supérieure de la normale (IULN).
  5. Les patients doivent avoir une oxymétrie de pouls documentée ≥ 92 % à l'air ambiant.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours suivant l'inscription.
• Les patients de sexe masculin ou féminin sexuellement actifs et en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace tout au long de l'étude et pendant au moins 60 jours après la dernière administration du traitement par l'avélumab. L'abstinence est une forme de contraception acceptable.
• Les patients ne doivent pas actuellement utiliser d'autres agents expérimentaux.
• Les patients ne doivent pas actuellement utiliser d'autres agents anticancéreux.
• Les patients doivent être en mesure de se conformer à la surveillance de la sécurité de l'étude de l'avis de l'investigateur.
• Consentement et assentiment écrits et éclairés conformément aux directives de l'Institutional Review Board, du NCI, de la FDA et de l'OHRP.

Critère d'exclusion:

• Métastases du système nerveux central (SNC).
• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Antécédents connus de test positif pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
• Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif).
• Le patient qui a reçu la vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avelumab et pendant les essais est interdit, sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II , voir Annexe II), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1) ; cependant, l'alopécie, la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou tout autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, la maladie intestinale inflammatoire, la pneumonite, la fibrose pulmonaire ou les conditions psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• Patients avec diarrhée active > CTCAE v4.03 Grade 2.
• Patients ayant déjà reçu une transplantation d'organe, y compris une allogreffe de cellules souches.
• Patientes enceintes ou qui allaitent activement.
• Patients ayant déjà reçu un traitement anti-PD1 ou anti-PD-L1. Patients ayant déjà reçu un traitement anti-CTLA-4 (par ex. ipilimumab) sont éligibles pour l'étude.