Un ensayo de fase II de Avelumab en pacientes con osteosarcoma recurrente o progresivo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener > 12 años de edad pero < 50 años al momento de la inscripción.
• Los pacientes deben tener verificación histológica de osteosarcoma en el diagnóstico inicial o recaída.
• Los pacientes deben haber tenido evidencia de haber recaído, progresado o vuelto refractarios a la terapia convencional.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, documentada por criterios clínicos, radiográficos o histológicos. La enfermedad debe ser bidimensionalmente medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN).
• Los pacientes deben tener un estado funcional de ≥ 50 según la escala de Karnofsky para pacientes > 16 años y la escala de Lansky para pacientes ≤ 16 años.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de ≥ 6 semanas.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio.

  1. Quimioterapia mielosupresora: no debe haber recibido dentro de las 3 semanas posteriores al ingreso a este estudio.
  2. Biológico (agente antineoplásico): al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico.
  3. Inmunoterapias: deben haber transcurrido al menos 42 días desde una terapia previa que incluía un anticuerpo monoclonal o cualquier otro tipo de inmunoterapia (p. terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR)).
  4. Radioterapia (RT): ≥ 2 semanas para RT paliativa local (puerto pequeño); deben haber transcurrido ≥ 6 meses si RT craneoespinal previa o si ≥ 50% de radiación de la pelvis; Deben haber transcurrido ≥ 6 semanas si hay otra radiación sustancial de la médula ósea (MO).

• Requisitos de función de órganos:

  1. Función adecuada de la médula ósea definida como:

     • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1500/mm3
     • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (independiente de transfusión)
     • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos)

  2. Función renal adecuada definida como:

     • Depuración de creatinina o radioisótopo GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 O

     • Creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera: (los valores de creatinina umbral se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG).

       • La edad es: 12 a <13 años, entonces la creatinina máxima es de 1,2 mg/DL para hombres y mujeres.
       • La edad es: 13 a <16 años, entonces la creatinina máxima es de 1,5 mg/DL para hombres y 1,4 mg/DL para mujeres.
       • La edad es: ≥16 años, entonces la creatinina máxima es de 1,7 mg/DL para hombres y 1,4 mg/DL para mujeres.

  3. Función hepática adecuada definida como:

     • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (IULN) para la edad
     • ALT (SGPT) y AST (SGOT) < 2,5 x IULN para la edad (o < 5 x IULN para pacientes con enfermedad metastásica documentada en el hígado)
     • Albúmina sérica > 2 g/dL
  4. Lipasa sérica ≤ límite superior de lo normal (IULN).
  5. Los pacientes deben tener una oximetría de pulso documentada ≥ 92 % con aire ambiente.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días posteriores a la inscripción.
• Los pacientes, hombres o mujeres, sexualmente activos y con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante todo el estudio y durante al menos 60 días después de la última administración del tratamiento con avelumab. La abstinencia es una forma aceptable de anticoncepción.
• Los pacientes no deben estar usando actualmente otros agentes en investigación.
• Los pacientes no deben estar usando actualmente otro agente anticancerígeno.
• Los pacientes deben ser capaces de cumplir con el seguimiento de seguridad del estudio en opinión del investigador.
• Consentimiento y asentimiento informado por escrito siguiendo las pautas de la Junta de Revisión Institucional, NCI, FDA y OHRP.

Criterio de exclusión:

• Metástasis del sistema nervioso central (SNC).
• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
• Se prohíbe la vacunación a pacientes que hayan recibido la vacuna dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3).
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II , ver Apéndice II), o arritmia cardiaca grave que requiera medicación.
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
• Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
• Pacientes con diarrea activa > CTCAE v4.03 Grado 2.
• Pacientes que hayan recibido previamente un trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando activamente.
• Pacientes que hayan recibido previamente terapia anti-PD1 o anti-PD-L1. Pacientes que hayan recibido previamente terapia anti-CTLA-4 (p. ipilimumab) son elegibles para el estudio.