Um estudo de Fase II de Avelumabe em pacientes com osteossarcoma recorrente ou progressivo

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter > 12 anos de idade, mas < 50 anos de idade no momento da inscrição.
• Os pacientes devem ter verificação histológica de osteossarcoma no diagnóstico inicial ou recidiva.
• Os pacientes devem ter evidências de recaída, progressão ou refratários à terapia convencional.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, documentada por critérios clínicos, radiográficos ou histológicos. A doença deve ser bidimensionalmente mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI).
• Os pacientes devem ter um status de desempenho ≥ 50 usando a escala de Karnofsky para pacientes > 16 anos de idade e a escala de Lansky para pacientes ≤ 16 anos de idade.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de ≥ 6 semanas.

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.

  1. Quimioterapia mielossupressora: não deve ter recebido dentro de 3 semanas após a entrada neste estudo.
  2. Biológico (agente antineoplásico): pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um agente biológico.
  3. Imunoterapias: devem ter decorrido pelo menos 42 dias desde uma terapia anterior que incluiu um anticorpo monoclonal ou qualquer outro tipo de imunoterapia (ex. terapia de células T do receptor de antígeno quimérico (CAR).
  4. Radioterapia (RT): ≥ 2 semanas para RT paliativa local (pequena porta); deve ter decorrido ≥ 6 meses se RT cranioespinal prévia ou se ≥ 50% de radiação da pelve; ≥ 6 semanas devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da medula óssea (MO).

• Requisitos de função do órgão:

  1. Função adequada da medula óssea definida como:

     • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 1500/mm3
     • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (independente de transfusão)
     • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (pode receber transfusões de hemácias)

  2. Função renal adequada definida como:

     • Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥70 mL/min/1,73m2 OU

     • Creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma: (os valores limiares de creatinina foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG).

       • A idade é: 12 a <13 anos, então a creatinina máxima é de 1,2 mg/DL para homens e mulheres.
       • A idade é: 13 a <16 anos, então a creatinina máxima é de 1,5 mg/DL para homens e 1,4 mg/DL para mulheres.
       • A idade é: ≥16 anos, então a creatinina máxima é de 1,7 mg/DL para homens e 1,4 mg/DL para mulheres.

  3. Função hepática adequada definida como:

     • Bilirrubina total ≤ 1,5x o limite superior normal institucional (IULN) para a idade
     • ALT (SGPT) e AST (SGOT) < 2,5 x IULN para a idade (ou < 5 x IULN para pacientes com doença metastática documentada para o fígado)
     • Albumina sérica > 2 g/dL
  4. Lipase sérica ≤ limite superior do normal (IULN).
  5. Os pacientes devem ter oximetria de pulso documentada ≥ 92% em ar ambiente.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo no prazo de 7 dias após a inscrição.
• Pacientes do sexo masculino ou feminino sexualmente ativos e com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por pelo menos 60 dias após a última administração do tratamento com avelumabe. A abstinência é uma forma aceitável de contracepção.
• Os pacientes não devem estar usando outros agentes em investigação.
• Os pacientes não devem estar usando outro agente anticancerígeno.
• Os pacientes devem ser capazes de cumprir o monitoramento de segurança do estudo na opinião do investigador.
• Consentimento informado e por escrito seguindo as diretrizes do Conselho de Revisão Institucional, NCI, FDA e OHRP.

Critério de exclusão:

• Metástases do sistema nervoso central (SNC).
• Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• História conhecida de teste positivo para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
• Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV ou RNA do HCV positivo se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo).
• O paciente que recebeu vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante os ensaios é proibido, exceto para administração de vacinas inativadas.
• Hipersensibilidade prévia grave conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3).
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II , consulte o Apêndice II) ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação.
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
• Pacientes com diarreia ativa > CTCAE v4.03 Grau 2.
• Pacientes que receberam anteriormente um transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ativamente.
• Pacientes que receberam terapia anti-PD1 ou anti-PD-L1 anteriormente. Pacientes que receberam terapia anti-CTLA-4 anteriormente (por exemplo, ipilimumabe) são elegíveis para estudo.