Eine Phase-II-Studie mit Avelumab bei Patienten mit rezidivierendem oder progressivem Osteosarkom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung > 12 Jahre, aber < 50 Jahre alt sein.
• Patienten müssen bei Erstdiagnose oder Rezidiv einen histologischen Nachweis des Osteosarkoms haben.
• Die Patienten müssen nachweislich einen Rückfall, eine Progression oder eine Resistenz gegenüber einer konventionellen Therapie gehabt haben.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, dokumentiert durch klinische, radiologische oder histologische Kriterien. Die Erkrankung muss mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) zweidimensional messbar sein.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus von ≥ 50 aufweisen, wobei die Karnofsky-Skala für Patienten > 16 Jahre und die Lansky-Skala für Patienten ≤ 16 Jahre verwendet werden.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 6 Wochen haben.

• Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.

  1. Myelosuppressive Chemotherapie: darf nicht innerhalb von 3 Wochen nach Eintritt in diese Studie erhalten worden sein.
  2. Biologikum (Antineoplastikum): mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem Biologikum.
  3. Immuntherapien: Mindestens 42 Tage müssen seit einer vorangegangenen Therapie vergangen sein, die einen monoklonalen Antikörper oder eine andere Art von Immuntherapie (z. chimärer Antigenrezeptor (CAR) T-Zelltherapie).
  4. Strahlentherapie (RT): ≥ 2 Wochen für lokale palliative RT (kleiner Port); ≥ 6 Monate müssen vergangen sein, wenn vorangegangene kraniospinale RT oder wenn ≥ 50 % Bestrahlung des Beckens; ≥ 6 Wochen müssen verstrichen sein, wenn eine andere erhebliche Bestrahlung des Knochenmarks (KM) erfolgt ist.

• Anforderungen an die Organfunktion:

  1. Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

     • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3
     • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (transfusionsunabhängig)
     • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (kann Erythrozytentransfusionen erhalten)

  2. Angemessene Nierenfunktion definiert als:

     • Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 ODER

     • Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt: (Kreatinin-Schwellenwerte wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR abgeleitet).

       • Alter: 12 bis <13 Jahre, dann maximales Kreatinin 1,2 mg/DL für Männer und Frauen.
       • Alter ist: 13 bis <16 Jahre, dann beträgt das maximale Kreatinin 1,5 mg/DL für Männer und 1,4 mg/DL für Frauen.
       • Alter ist: ≥16 Jahre, dann beträgt das maximale Kreatinin 1,7 mg/DL für Männer und 1,4 mg/DL für Frauen.

  3. Angemessene Leberfunktion definiert als:

     • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (IULN) für das Alter
     • ALT (SGPT) und AST (SGOT) < 2,5 x IULN für das Alter (oder < 5 x IULN für Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung)
     • Serumalbumin > 2 g/dl
  4. Serumlipase ≤ Obergrenze des Normalwerts (IULN).
  5. Die Patienten müssen eine dokumentierte Pulsoximetrie von ≥ 92 % bei Raumluft haben.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Aufnahme einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Männliche oder weibliche Patienten, die sexuell aktiv und gebärfähig sind, müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für mindestens 60 Tage nach der letzten Verabreichung der Avelumab-Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Abstinenz ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung.
• Die Patienten dürfen derzeit keine anderen Prüfsubstanzen verwenden.
• Die Patienten dürfen derzeit keine anderen Antikrebsmittel anwenden.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, die Sicherheitsüberwachung der Studie nach Meinung des Prüfarztes einzuhalten.
• Schriftliche, informierte Zustimmung und Zustimmung gemäß den Richtlinien des Institutional Review Board, des NCI, der FDA und des OHRP.

Ausschlusskriterien:

• Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); b. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; c. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Bekannte positive HIV-Tests in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
• Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv).
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von Avelumab und während der Studien geimpft wurden, ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3).
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II , siehe Anhang II) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
• Patienten mit aktivem Durchfall > CTCAE v4.03 Grad 2.
• Patienten, die zuvor eine Organtransplantation, einschließlich einer allogenen Stammzelltransplantation, erhalten haben.
• Patientinnen, die schwanger sind oder aktiv stillen.
• Patienten, die zuvor eine Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Therapie erhalten haben. Patienten, die zuvor eine Anti-CTLA-4-Therapie erhalten haben (z. Ipilimumab) sind studienberechtigt.