Et fase II-forsøg med Avelumab hos patienter med tilbagevendende eller progressivt osteosarkom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være > 12 år, men < 50 år på indskrivningstidspunktet.
• Patienter skal have histologisk verifikation af osteosarkom ved indledende diagnose eller tilbagefald.
• Patienterne skal have haft tegn på at have fået tilbagefald, udviklet sig eller blevet refraktære over for konventionel behandling.
• Patienter skal have målbar sygdom, dokumenteret ved kliniske, radiografiske eller histologiske kriterier. Sygdommen skal være todimensionelt målbar ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
• Patienter skal have en præstationsstatus på ≥ 50 ved brug af Karnofsky-skalaen for patienter > 16 år og Lansky-skalaen for patienter ≤ 16 år.
• Patienter skal have en forventet levetid på ≥ 6 uger.

• Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.

  1. Myelosuppressiv kemoterapi: må ikke have modtaget inden for 3 uger efter indtræden i denne undersøgelse.
  2. Biologisk (anti-neoplastisk middel): mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel.
  3. Immunterapier: Der skal være gået mindst 42 dage siden en tidligere behandling, der omfattede et monoklonalt antistof eller enhver anden form for immunterapi (f. kimær antigenreceptor (CAR) T-celleterapi).
  4. Strålebehandling (RT): ≥ 2 uger for lokal palliativ RT (lille port); ≥ 6 måneder skal være forløbet ved forudgående kraniospinal RT eller hvis ≥ 50 % stråling af bækkenet; ≥ 6 uger skal være gået, hvis anden væsentlig knoglemarvsstråling (BM).

• Organfunktionskrav:

  1. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

     • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3
     • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3 (transfusionsuafhængig)
     • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (kan modtage RBC-transfusioner)

  2. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

     • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥70 mL/min/1,73m2 ELLER

     • Serumkreatinin baseret på alder/køn som følger: (tærskelkreatininværdier blev afledt fra Schwartz-formlen til estimering af GFR).

       • Alder er: 12 til <13 år, derefter er maksimal kreatinin 1,2 mg/DL for mænd og kvinder.
       • Alder er: 13 til <16 år, derefter er maksimal kreatinin 1,5 mg/DL for mænd og 1,4 mg/DL for kvinder.
       • Alder er: ≥16 år, derefter er maksimal kreatinin 1,7 mg/DL for mænd og 1,4 mg/DL for kvinder.

  3. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

     • Total bilirubin ≤ 1,5x den institutionelle øvre grænse for normal (IULN) for alder
     • ALT (SGPT) og ASAT (SGOT) < 2,5 x IULN for alder (eller < 5 x IULN for patienter med dokumenteret metastatisk sygdom i leveren)
     • Serumalbumin > 2 g/dL
  4. Serumlipase ≤ øvre normalgrænse (IULN).
  5. Patienter skal have dokumenteret pulsoximetri ≥ 92 % på rumluft.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage efter tilmelding.
• Mandlige eller kvindelige patienter, der er seksuelt aktive og af reproduktionspotentiale, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under hele undersøgelsen og i mindst 60 dage efter sidste administration af avelumab-behandling. Afholdenhed er en acceptabel form for prævention.
• Patienter må i øjeblikket ikke bruge andre forsøgsmidler.
• Patienter må ikke i øjeblikket bruge andre anti-cancer-midler.
• Patienterne skal være i stand til at overholde sikkerhedsovervågningen af ​​undersøgelsen efter investigators mening.
• Skriftligt, informeret samtykke og samtykke efter Institutional Review Board, NCI, FDA og OHRP retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Metastaser i centralnervesystemet (CNS).
• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende: a. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; c. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Kendt historie med test positiv for HIV eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
• Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv).
• Patienter, der er blevet vaccineret inden for 4 uger efter den første dosis avelumab, og mens de er i forsøg, er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II , se bilag II), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Patienter med aktiv diarré > CTCAE v4.03 Grad 2.
• Patienter, der tidligere har modtaget en tidligere organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller aktivt ammer.
• Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD1- eller anti-PD-L1-behandling. Patienter, der tidligere har modtaget anti-CTLA-4-behandling (f. ipilimumab) er studieberettigede.