Een fase II-onderzoek met Avelumab bij patiënten met recidiverend of progressief osteosarcoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten > 12 jaar maar < 50 jaar oud zijn op het moment van inschrijving.
• Patiënten moeten histologische verificatie van osteosarcoom hebben bij de eerste diagnose of terugval.
• Patiënten moeten bewijs hebben gehad van een recidief, progressie of refractair worden voor conventionele therapie.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedocumenteerd door klinische, radiografische of histologische criteria. Ziekte moet tweedimensionaal meetbaar zijn door middel van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
• Patiënten moeten een prestatiestatus van ≥ 50 hebben met behulp van de Karnofsky-schaal voor patiënten > 16 jaar en de Lansky-schaal voor patiënten ≤ 16 jaar.
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 6 weken.

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.

  1. Myelosuppressieve chemotherapie: mag niet binnen 3 weken na deelname aan dit onderzoek zijn ontvangen.
  2. Biologisch (antineoplastisch middel): ten minste 7 dagen na voltooiing van de therapie met een biologisch middel.
  3. Immunotherapieën: er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken sinds een eerdere therapie met een monoklonaal antilichaam of een andere vorm van immunotherapie (bijv. chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie).
  4. Radiotherapie (RT): ≥ 2 weken voor lokale palliatieve RT (kleine poort); ≥ 6 maanden moeten zijn verstreken bij eerdere craniospinale RT of bij ≥ 50% bestraling van het bekken; ≥ 6 weken moet zijn verstreken als er andere substantiële beenmergbestraling is.

• Vereisten voor orgaanfuncties:

  1. Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

     • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3
     • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (transfusieonafhankelijk)
     • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (kan RBC-transfusies krijgen)

  2. Adequate nierfunctie gedefinieerd als:

     • Creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 OF

     • Serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt: (drempelwaarden voor creatinine werden afgeleid van de Schwartz-formule voor het schatten van de GFR).

       • Leeftijd is: 12 tot <13 jaar, dan is de maximale creatinine 1,2 mg/DL voor mannen en vrouwen.
       • Leeftijd is: 13 tot <16 jaar, dan is de maximale creatinine 1,5 mg/DL voor mannen en 1,4 mg/DL voor vrouwen.
       • Leeftijd is: ≥16 jaar, dan is de maximale creatinine 1,7 mg/DL voor mannen en 1,4 mg/DL voor vrouwen.

  3. Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

     • Totaal Bilirubine ≤ 1,5x de institutionele bovengrens van normaal (IULN) voor leeftijd
     • ALAT (SGPT) en ASAT (SGOT) < 2,5 x IULN voor leeftijd (of < 5 x IULN voor patiënten met gedocumenteerde metastatische ziekte naar de lever)
     • Serumalbumine > 2 g/dL
  4. Serumlipase ≤ bovengrens van normaal (IULN).
  5. Patiënten moeten gedocumenteerde pulsoximetrie ≥ 92% op kamerlucht hebben.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen na inschrijving een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• Mannelijke of vrouwelijke patiënten die seksueel actief zijn en zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste toediening van avelumab. Onthouding is een aanvaardbare vorm van anticonceptie.
• Patiënten mogen momenteel geen andere onderzoeksgeneesmiddelen gebruiken.
• Patiënten mogen momenteel geen andere middelen tegen kanker gebruiken.
• Patiënten moeten naar het oordeel van de onderzoeker kunnen voldoen aan de veiligheidsmonitoring van het onderzoek.
• Schriftelijke, geïnformeerde toestemming en instemming volgens de richtlijnen van de Institutional Review Board, NCI, FDA en OHRP.

Uitsluitingscriteria:

• Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Actueel gebruik van immunosuppressiva, BEHALVE voor het volgende: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie); b. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent; c. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
• Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Bekende geschiedenis van positief testen op HIV of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
• Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is).
• Patiënten die binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab zijn gevaccineerd en tijdens onderzoeken zijn verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins.
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v4.03 Graad ≥ 3).
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II , zie Bijlage II), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is.
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Graad > 1); echter, alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte, longontsteking, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.
• Patiënten met actieve diarree > CTCAE v4.03 Graad 2.
• Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan, inclusief allogene stamceltransplantatie.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of actief borstvoeding geven.
• Patiënten die eerder anti-PD1- of anti-PD-L1-therapie hebben gekregen. Patiënten die eerder anti-CTLA-4-therapie hebben gekregen (bijv. ipilimumab) komen in aanmerking voor studie.