Az Avelumab II. fázisú vizsgálata visszatérő vagy progresszív osteosarcomában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek 12 évesnél idősebbnek, de 50 évnél fiatalabbnak kell lenniük a felvétel időpontjában.
• A betegeknél az osteosarcoma szövettani vizsgálatát kell végezni a kezdeti diagnózis vagy a visszaeséskor.
• A betegeknél bizonyítottnak kell lenniük arra vonatkozóan, hogy visszaestek, előrehaladtak vagy nem reagáltak a hagyományos terápiára.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet klinikai, radiográfiai vagy szövettani kritériumok alapján dokumentálnak. A betegségnek kétdimenziósan mérhetőnek kell lennie számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI).
• A betegek teljesítőképességi státusza ≥ 50 legyen a Karnofsky-skála szerint a 16 év feletti betegek és a Lansky-skála alapján a 16 évesnél idősebb betegek esetében.
• A betegek várható élettartamának legalább 6 hétnek kell lennie.

• A betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból, mielőtt ebbe a vizsgálatba kezdenének.

  1. Mieloszuppresszív kemoterápia: nem részesülhetett a vizsgálatba való belépéstől számított 3 héten belül.
  2. Biológiai (daganatellenes szer): legalább 7 nappal a biológiai szerrel végzett terápia befejezése óta.
  3. Immunterápiák: legalább 42 napnak el kell telnie egy korábbi kezelés óta, amely monoklonális antitestet vagy bármilyen más típusú immunterápiát (pl. kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt terápia).
  4. Sugárterápia (RT): ≥ 2 hét helyi palliatív RT esetén (kis port); ≥ 6 hónapnak kell eltelnie, ha korábbi craniospinalis RT, vagy ha a medence ≥ 50%-a besugárzott; ≥ 6 hétnek kell eltelnie, ha egyéb jelentős csontvelő-sugárzás (BM) történt.

• Szervműködési követelmények:

  1. A csontvelő megfelelő működése a következőképpen definiálható:

     • Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3
     • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 (transzfúziótól független)
     • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (vvt-transzfúziót kaphat)

  2. A megfelelő vesefunkció meghatározása:

     • Kreatinin-clearance vagy radioizotóp GFR ≥70 ml/perc/1,73m2 VAGY

     • A szérum kreatininszintje életkor/nem alapján az alábbiak szerint: (a kreatinin küszöbértékeit a GFR becslésére szolgáló Schwartz-képletből származtattuk).

       • Életkor: 12-13 év, a maximális kreatininszint 1,2 mg/DL férfiaknál és nőknél.
       • Életkor: 13 és 16 év közötti, a maximális kreatininszint 1,5 mg/DL férfiaknál és 1,4 mg/DL nőknél.
       • Életkor: ≥16 év, akkor a maximális kreatinin 1,7 mg/DL férfiaknál és 1,4 mg/DL nőknél.

  3. A megfelelő májfunkció meghatározása:

     • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál normál intézményi felső határának (IULN) az életkor szerint
     • ALT (SGPT) és AST (SGOT) < 2,5 x IULN az életkor szerint (vagy < 5 x IULN azoknál a betegeknél, akiknél dokumentált áttétes májbetegség van)
     • Szérum albumin > 2 g/dl
  4. Szérum lipáz ≤ normál felső határ (IULN).
  5. A betegeknek dokumentált pulzoximetriával kell rendelkezniük ≥ 92%-os szobalevegőn.
• A fogamzóképes korú nőbetegeknek a felvételt követő 7 napon belül negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk.
• A szexuálisan aktív és reproduktív képességű férfi vagy nőbetegeknek bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgálat során, és az utolsó avelumab-kezelés után legalább 60 napig. Az absztinencia a fogamzásgátlás elfogadható formája.
• A betegek jelenleg nem használhatnak más vizsgálati szereket.
• A betegek jelenleg nem használhatnak más rákellenes szert.
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a vizsgálat biztonsági ellenőrzésének a vizsgáló véleménye szerint.
• Írásbeli, tájékozott beleegyezés és hozzájárulás az intézményi felülvizsgálati bizottság, az NCI, az FDA és az OHRP irányelvei szerint.

Kizárási kritériumok:

• Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok.
• Immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi alkalmazása, KIVÉVE az alábbiakat: a. intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (például intraartikuláris injekció); b. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű; c. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).
• Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, illetve immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek jelentkezhetnek.
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Ismert, hogy az anamnézisben pozitív HIV-teszt vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma szerepel.
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív).
• Az inaktivált vakcinák beadása kivételével tilos az a beteg, akit az első avelumab adag beadását követő 4 héten belül vakcináztak, és a vizsgálatok alatt.
• Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy annak bármely összetevőjével szemben, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
• Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegség: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (≥ New York Heart Association Classification Class II. lásd a II. függeléket), vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel.
• A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); mindazonáltal alopecia, szenzoros neuropátia ≤ 2 vagy egyéb ≤ 2 fokozatú, amely nem jelent biztonsági kockázatot a vizsgáló megítélése alapján
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve a vastagbélgyulladást, a gyulladásos bélbetegséget, a tüdőgyulladást, a tüdőfibrózist vagy a pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy az aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
• Aktív hasmenésben szenvedő betegek > CTCAE v4.03, 2. fokozat.
• Olyan betegek, akik korábban szervátültetésen estek át, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
• Terhes vagy aktívan szoptató nőbetegek.
• Olyan betegek, akik korábban anti-PD1 vagy anti-PD-L1 terápiában részesültek. Azok a betegek, akik korábban anti-CTLA-4 kezelésben részesültek (pl. ipilimumab) alkalmasak a vizsgálatra.