Стереотаксическая лучевая терапия тела с ниволумабом или без него при лечении пациентов со стадией I-IIA или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с помощью биопсии или цитологии требуется для первичной диагностики и рекомендуется при рецидиве заболевания. Подходят следующие первичные типы рака: плоскоклеточный рак, аденокарцинома (с признаками бронхиолоальвеолярной карциномы или без них), крупноклеточная карцинома (с нейроэндокринными признаками или без них), нейроэндокринная карцинома (либо НМРЛ с нейроэндокринными признаками, либо атипичные карциноиды, но не мелкоклеточный рак легкого). карцинома), бронхиолоальвеолярно-клеточная карцинома или немелкоклеточная карцинома, не уточненная иначе
• Стадия I или выбранная стадия IIa согласно 7-й версии системы Международной ассоциации по изучению рака легкого (IASLC): стадия I (T1 или T2a [размер опухоли = < 5 см] N0M0) стадия IIa (T2 [размер опухоли > 5 см, но =< 7 см] N0M0)

• Пациенты с множественными первичными опухолями легких (определенные ниже) имеют право:

  • Синхронные опухоли (диагностированные в течение 6 месяцев [мес]),

    • Разная гистология,
    • Та же гистология,
    • Вторая опухоль в разных долях или легком;

  • Метахронные опухоли (диагностированные с интервалом > 6 мес.),

    • Разная гистология,
    • Та же гистология,
    • Вторая опухоль в другой доле или легком,
    • Интервал без опухолей не менее 4 лет (y)
• Пациенты с множественными первичными опухолями легких, которые получат несколько курсов стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) (50 Гр в 4Fx или 70 Гр в 10Fx), имеют право

• Пациенты с изолированным паренхиматозным рецидивирующим/персистирующим НМРЛ (гистология, как определено в критерии приемлемости 1) после предшествующей радикальной операции или лучевой терапии/химиотерапии, когда поражение или поражения подходят для SABR, также имеют право на участие.

  • Пациенты с одиночным метастатическим очагом в паренхиме легкого без других поражений также подходят, потому что это проявление трудно отличить от рецидива заболевания.
  • Рецидив заболевания может быть в той же доле или в другой доле, но не должен поражать критические структуры (пищевод, плечевое сплетение, крупные сосуды, сердце, спинной мозг); не должен затрагивать какой-либо лимфатический узел; и не должны включать какие-либо другие подозрительные поражения в легких или любых других местах.
  • Любая предыдущая терапия (хирургическая, лучевая или системная) должна быть завершена не менее чем за 12 недель до введения исследуемого препарата.
  • Опухоли должны быть = < 7 см (измерено с помощью КТ в режиме окна легкого) с N0M0; ПЭТ) требуется визуализация для повторного стадирования (согласно критерию приемлемости), и любой лимфатический узел, подозреваемый в наличии опухоли, должен быть подтвержден биопсией (согласно критерию приемлемости).
• И КТ грудной клетки, и ПЭТ/КТ необходимы в течение 16 недель, и по крайней мере одна из них должна быть выполнена в течение 12 недель (плюс/минус 1 неделя). Любой лимфатический узел, подозреваемый в наличии заболевания на основании его формы, размера или стандартизированного значения поглощения ПЭТ (SUV), должен обсуждаться с лечащим врачом и рентгенологом-диагностом.

• Пациенты с неоперабельной с медицинской точки зрения болезнью I стадии (T1 или T2a [размер опухоли = < 5 см] N0M0) или выбранной болезнью стадии IIa (T2 [размер опухоли> 5 см, но = < 7 см] N0M0), которые имеют плохую функцию легких или другие значимые сердечно-сосудистые или другие сопутствующие заболевания, такие как диабет, имеют право на участие. Пациенты с операбельным заболеванием, выбравшие SABR, также имеют право на участие.

  • Стандартное обоснование медицинской неоперабельности основано на легочной функции и может включать любое из следующего: исходный объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50% от прогнозируемого значения; диффузионная способность < 50% от расчетного значения; исходная гипоксемия или гиперкапния; потребление кислорода при физической нагрузке < 50% от расчетного значения; тяжелая легочная гипертензия; тяжелые церебральные, сердечные или периферические сосудистые заболевания; и тяжелые хронические болезни сердца
• Пациенты должны иметь 0–2 балла по шкале Зуброда (2 здесь включено, поскольку такие пациенты, как правило, старше 70 лет и не переносят хирургическое вмешательство).

• Следующие обязательные этапные исследования должны быть проведены в течение 12 недель до регистрации исследования:

  • КТ грудной клетки или ПЭТ/КТ обоих легких, средостения, надпочечников и остального тела; Размер первичной опухоли будет измеряться на диагностической КТ и снова на симуляционной КТ с использованием настройки окна легких.
  • Медиастиноскопия или эндобронхиальная биопсия медиастинальных лимфатических узлов под ультразвуковым контролем рекомендуется и требуется для всех пациентов с результатами ПЭТ/КТ или КТ, предполагающими поражение лимфатических узлов.
  • Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) или КТ, если симптомы или признаки указывают на метастазы в головной мозг.
  • Инвазивная стадия средостения: для всех пациентов с КТ или ПЭТ-признаками поражения ворот (уровень 10) или с медиастинальными лимфатическими узлами > 1,0 см в наименьшем диаметре или клинически подозрительными лечащим врачом и/или рентгенологом заболевание должно быть стадировано с помощью шейной медиастиноскопии, эндоскопическая биопсия пищевода под ультразвуковым контролем или эндобронхиальная биопсия под ультразвуковым контролем

• Для пациентов с левосторонними опухолями и увеличенными узлами (> 1,0 см в наименьшем диаметре) при установке аортопульмонального окна необходимо провести биопсию аортопульмональных узлов с помощью расширенной медиастиноскопии, процедуры Чемберлена, видеоторакоскопической хирургии (VATS) или ультразвукового исследования. - биопсия под контролем, чтобы убедиться, что у пациента нет болезни N2. Во время шейной медиастиноскопии, эндоскопической биопсии пищевода под ультразвуковым контролем или эндобронхиальной биопсии под ультразвуковым контролем необходимо осмотреть и провести биопсию следующих узловых станций, если они имеются:

  • Ипсилатеральная узловая станция 4
  • Контралатеральная узловая станция уровня 4 и
  • Субкаринальные узлы (уровень 7) При левосторонних опухолях любой лимфатический узел в верхнем или переднем средостении > 1,0 см по кратчайшей оси на КТ или положительный результат на ПЭТ должен быть идентифицирован и подвергнут биопсии. Приемлемость требует, чтобы любые ПЭТ-положительные медиастинальные или отдаленные участки были отрицательными при биопсии. Однако, если лечащий врач и радиолог-диагност сильно подозревают положительный результат ПЭТ, пациента не следует включать в исследование, даже если результаты биопсии отрицательны (чтобы исключить пациентов с ложноотрицательными результатами биопсии).
• Все пациенты должны подписать специальную форму согласия на исследование.

• Все пациенты (мужчины и женщины) детородного возраста должны использовать эффективный для них метод контроля рождаемости на протяжении всего периода их участия в этом исследовании.

  • Женщины детородного возраста должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности в течение 5 месяцев (30 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата; должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба; и нельзя кормить грудью.
  • Мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, должны использовать метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год; мужчинам, получающим ниволумаб, будет рекомендовано использовать контрацепцию в течение 7 месяцев после приема последней дозы ниволумаба.
  • Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем), и мужчинам с азооспермией не требуются средства контрацепции.
• Лейкоциты (WBC) >= 2000/мкл (в течение 30 дней до регистрации в исследовании)
• Нейтрофилы (Neuts) >= 1500/мкл (в течение 30 дней до регистрации в исследовании)
• Тромбоциты (PLT) >= 100 x 10^3/мкл (в течение 30 дней до регистрации в исследовании)
• Гемоглобин (HGB) > 9,0 г/дл (в течение 30 дней до регистрации в исследовании)
• Креатинин сыворотки = < 2 x верхняя граница нормы (ВГН) или клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) >= 30 мл/мин (в течение 30 дней до регистрации в исследовании)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН (в течение 30 дней до регистрации в исследовании)
• Общий билирубин (Bili T) = < 1,5 x ULN (хотя у пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл (в течение 30 дней до регистрации в исследовании)

Критерий исключения:

• Пациенты с опухолями > 7 см или опухолями, поражающими главный бронх или связанные с ним сосуды, или опухолями, которые распространяются на какие-либо критические структуры (такие как пищевод, плечевое сплетение, сердце, крупные сосуды средостения), не подходят для SABR.
• Пациенты с прямыми признаками регионарных или отдаленных метастазов после соответствующих исследований стадирования или с синхронным первичным или предшествующим нелегочным злокачественным новообразованием (кроме немеланоматозного рака кожи или рака in situ), диагностированным в течение последних 3 лет, не подходят. Пациенты с историей излечимого нелегочного рака в течение 3 лет до регистрации и без рака в течение 2 лет имеют право на участие.
• Пациенты, ранее получавшие иммунотерапию антителами к PD1 или CTLA4, не подходят.
• Пациенты, которые планируют получить другую сопутствующую локальную терапию (включая стандартную фракционную лучевую терапию и хирургическое вмешательство) или другую системную терапию (включая химиотерапию, таргетную терапию и другие типы иммунотерапии или исследуемые агенты) во время участия в этом протоколе, за исключением случаев прогрессирования заболевания, не подходят.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, не имеют права (поскольку лечение сопряжено с непредвиденными рисками для эмбриона или плода).
• Пациенты, для которых планы SABR не могут соответствовать минимальным требованиям целевого охвата и дозо-объемным ограничениям критических структур (см. раздел «Планирование лечения SABR»), не подходят.
• Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием не подходят. Тем не менее, допускаются пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Пациенты с известной историей антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) -1 или -2 не имеют права. Пациенты с живыми вакцинами
• Пациенты с известным положительным тестом на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитело к ВГС), указывающим на острую или хроническую инфекцию, не подходят.
• Пациенты, у которых есть состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата, не подходят. Тем не менее, при отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, заместительные дозы надпочечников и эквиваленты преднизолона > 10 мг в день.

• Пациенты с аллергией или побочными реакциями на следующие препараты не имеют права:

  • Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата;
  • Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Пациенты, ранее получавшие лечение антителами против PD1, анти-PDL1, анти-PDL2, анти-CTLA4 или любыми другими антителами или препаратами, специально нацеленными на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек, не подходят.
• Известно, что пациенты имеют противопоказания к лучевой терапии.