Radioterapia corporea stereotassica con o senza nivolumab nel trattamento di pazienti con stadio I-IIA o carcinoma polmonare non a piccole cellule ricorrente

Criterio di inclusione:

• La conferma istologica del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) mediante biopsia o citologia è necessaria per la diagnosi primaria ed è raccomandata per la malattia ricorrente. Sono ammissibili i seguenti tipi di cancro primario: carcinoma a cellule squamose, adenocarcinoma (con o senza caratteristiche di carcinoma bronchioloalveolare), carcinoma a grandi cellule (con o senza caratteristiche neuroendocrine), carcinoma neuroendocrino (NSCLC con caratteristiche neuroendocrine o carcinoidi atipici, ma non carcinoma polmonare a piccole cellule carcinoma), carcinoma a cellule bronchioloalveolari o carcinoma non a piccole cellule non altrimenti specificato
• Stadio I o stadio IIa selezionato secondo la 7a versione del sistema IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer): stadio I (T1 o T2a [dimensione del tumore =< 5 cm] N0M0) stadio IIa (T2 [dimensione del tumore > 5 cm ma =< 7 cm] N0M0)

• I pazienti con tumori polmonari primari multipli (definiti di seguito) sono idonei:

  • Tumori sincroni (diagnosticati entro 6 mesi [mo]),

    • Istologia diversa,
    • Stessa istologia,
    • Secondo tumore in diversi lobi o polmone;

  • Tumori metacroni (diagnosticati > 6 mesi di distanza),

    • Istologia diversa,
    • Stessa istologia,
    • Secondo tumore in lobo o polmone diverso,
    • Intervallo libero da tumore di almeno 4 anni (y)
• Pazienti con più tumori polmonari primari che riceveranno più cicli di radioterapia stereotassica corporea (SBRT) (50Gy in 4Fx o 70Gy in 10Fx) sono idonei

• Sono ammissibili anche i pazienti con NSCLC ricorrente/persistente del parenchima polmonare isolato (istologia come definito nel criterio di ammissibilità 1) dopo precedente intervento chirurgico definitivo o radioterapia/chemioterapia, quando la lesione o le lesioni sono idonee per SABR, sono eleggibili.

  • Sono ammissibili anche i pazienti con un singolo focolaio metastatico nel parenchima polmonare senza altre lesioni, perché questa presentazione è difficile da distinguere dalla malattia ricorrente.
  • La malattia ricorrente può essere nello stesso lobo o in un lobo diverso, ma non deve invadere le strutture critiche (esofago, plesso brachiale, vasi maggiori, cuore, midollo spinale); non dovrebbe coinvolgere alcun linfonodo; e non deve includere altre lesioni sospette nel polmone o in altre sedi.
  • Qualsiasi terapia precedente (chirurgia, radioterapia o sistemica) deve essere stata completata almeno 12 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
  • I tumori devono essere =<7 cm (misurati mediante imaging TC nell'impostazione della finestra polmonare) con N0M0; L'imaging PET) è necessario per la ristadiazione (secondo criterio di ammissibilità) e qualsiasi linfonodo sospettato di ospitare il tumore deve essere confermato dalla biopsia (secondo criterio di ammissibilità)
• Sia la TC del torace che la PET/TC sono necessarie entro 16 settimane e almeno una di esse deve essere eseguita entro 12 settimane (più/meno 1 settimana). Qualsiasi linfonodo sospettato di ospitare la malattia in base alla sua forma, dimensione o valore di assorbimento standardizzato PET (SUV) dovrebbe essere discusso dal medico curante e dal radiologo diagnostico

• Pazienti con malattia di stadio I clinicamente inoperabile (T1 o T2a [dimensione del tumore =< 5 cm] N0M0) o malattia di stadio IIa selezionata (T2 [dimensione del tumore > 5 cm ma =< 7 cm] N0M0) che hanno una scarsa funzionalità polmonare o altri sintomi significativi cardiovascolari o altre comorbilità come il diabete sono ammissibili. Sono ammissibili anche i pazienti con malattia operabile che scelgono di sottoporsi a SABR.

  • La giustificazione standard per l'inoperabilità medica si basa sulla funzione polmonare e può includere uno qualsiasi dei seguenti: volume espiratorio forzato al basale in 1 secondo (FEV1) < 50% del valore predetto; capacità di diffusione < 50% del valore previsto; ipossiemia o ipercapnia basale; consumo di ossigeno durante l'esercizio < 50% del valore previsto; grave ipertensione polmonare; grave malattia vascolare cerebrale, cardiaca o periferica; e grave cardiopatia cronica
• I pazienti devono avere un punteggio del performance status Zubrod di 0-2 (2 è incluso qui perché tali pazienti hanno tipicamente > 70 anni e non possono tollerare l'intervento chirurgico)

• I seguenti studi di stadiazione obbligatori devono essere eseguiti entro 12 settimane prima della registrazione dello studio:

  • Scansioni TC del torace o PET/TC di entrambi i polmoni, del mediastino, delle ghiandole surrenali e del resto del corpo; la dimensione del tumore primario sarà misurata sulla TC diagnostica e di nuovo sulla TC di simulazione utilizzando l'impostazione della finestra polmonare.
  • La mediastinoscopia o la biopsia ecoguidata endobronchiale dei linfonodi mediastinici è raccomandata e richiesta per tutti i pazienti con reperti PET/TC o TC che suggeriscono un coinvolgimento dei linfonodi.
  • Risonanza magnetica cerebrale (MRI) o TAC se i sintomi o i segni suggeriscono metastasi cerebrali.
  • Stadiazione mediastinica invasiva: per tutti i pazienti con evidenza TC o PET di coinvolgimento ilare (livello 10) o con linfonodi mediastinici > 1,0 cm nel diametro più corto o clinicamente sospetti dal medico curante e/o dal radiologo, la malattia deve essere stadiata mediante mediastinoscopia cervicale, biopsia esofagea endoscopica ecoguidata o biopsia endobronchiale ecoguidata

• Per i pazienti con tumori del lato sinistro e linfonodi ingrossati (> 1,0 cm nel diametro più corto) nell'impostazione della finestra aortopolmonare, i linfonodi aortopolmonari devono essere sottoposti a biopsia mediante mediastinoscopia estesa, procedura di Chamberlain, chirurgia toracoscopica video-assistita (VATS) o ecografia biopsia guidata per garantire che il paziente non abbia la malattia N2. Al momento della mediastinoscopia cervicale, della biopsia esofagea endoscopica ecoguidata o della biopsia endobronchiale ecoguidata, devono essere esaminate e sottoposte a biopsia le seguenti stazioni linfonodali, se presenti:

  • Stazione nodale omolaterale 4
  • Stazione nodale controlaterale livello 4, e
  • Linfonodi sottocarenali (livello 7) Per i tumori del lato sinistro, qualsiasi linfonodo nel mediastino superiore o anteriore > 1,0 cm sull'asse più corto alla TC o positivo alla PET deve essere identificato e sottoposto a biopsia. L'idoneità richiede che qualsiasi sito mediastinico o distante positivo alla PET sia negativo alla biopsia. Tuttavia, se il medico curante e il radiologo diagnostico sospettano fortemente la positività alla PET, il paziente non deve essere arruolato anche se la biopsia è negativa (per escludere i pazienti con biopsia falsamente negativa)
• Tutti i pazienti devono firmare un modulo di consenso specifico per lo studio

• Tutti i pazienti (uomini e donne) in età fertile devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite che sia efficace per loro durante la loro partecipazione a questo studio.

  • Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab raggiunga cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale; deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio di nivolumab; e non deve allattare.
  • Gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno; gli uomini che ricevono nivolumab saranno istruiti a usare la contraccezione per 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.
  • Le donne che non sono in età fertile (cioè sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) e gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione
• Globuli bianchi (WBC) >= 2000/uL (entro 30 giorni prima della registrazione allo studio)
• Neutrofili (Neuts) >= 1500/uL (entro 30 giorni prima della registrazione allo studio)
• Piastrine (PLT) >= 100 x 10^3/uL (entro 30 giorni prima della registrazione allo studio)
• Emoglobina (HGB) > 9,0 g/dL (entro 30 giorni prima della registrazione allo studio)
• Creatinina sierica =< 2 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) >= 30 mL/min (entro 30 giorni prima della registrazione allo studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN (entro 30 giorni prima della registrazione allo studio)
• Bilirubina totale (Bili T) =< 1,5 x ULN (sebbene i pazienti con sindrome di Gilbert possano avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL (entro 30 giorni prima della registrazione allo studio)

Criteri di esclusione:

• Pazienti con tumori > 7 cm o tumori che coinvolgono il bronco principale o vasi associati o tumori che invadono qualsiasi struttura critica (come esofago, plesso brachiale, cuore, vasi maggiori mediastinici) non sono adatti per SABR
• I pazienti con evidenza diretta di metastasi regionali o distanti dopo appropriati studi di stadiazione, o con tumore maligno primario non polmonare sincrono o precedente non polmonare (diverso dal cancro della pelle non melanomatoso o dal cancro in situ) diagnosticato negli ultimi 3 anni non sono ammissibili. Sono ammissibili i pazienti con una storia di cancro non polmonare curabile fino a 3 anni prima della registrazione e senza cancro da 2 anni
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente immunoterapia con anticorpi PD1 o CTLA4 non sono idonei
• I pazienti con piani per ricevere altre terapie locali concomitanti (incluse radioterapia frazionata standard e chirurgia) o altre terapie sistemiche (inclusi chemioterapia, terapia target e altri tipi di immunoterapia o agenti sperimentali) durante questo protocollo, tranne che in caso di progressione della malattia, non sono ammissibili
• Le pazienti in gravidanza o in allattamento non sono idonee (poiché il trattamento comporta rischi imprevedibili per l'embrione o il feto)
• I pazienti per i quali i piani SABR non possono soddisfare il requisito minimo di copertura target e i vincoli dose-volume delle strutture critiche (vedere la sezione Pianificazione del trattamento SABR) non sono idonei
• I pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta non sono idonei. Tuttavia, i pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a una condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati ad arruolarsi
• I pazienti con una storia nota di anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) -1 o -2 non sono idonei. Pazienti con vaccini vivi
• I pazienti con un test positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica non sono idonei
• I pazienti che presentano una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio non sono idonei. Tuttavia, gli steroidi per via inalatoria o topica, le dosi sostitutive surrenali e gli equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva

• I pazienti con allergie o reazioni avverse ai farmaci per quanto segue non sono ammissibili:

  • Storia dell'allergia per studiare i componenti della droga;
  • Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• I pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con un anticorpo anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario non sono idonei
• È noto che i pazienti hanno controindicazioni alla radioterapia