Radioterapia corporal estereotáctica con o sin nivolumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I-IIA o recidivante

Criterios de inclusión:

• Se requiere la confirmación histológica del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) mediante biopsia o citología para el diagnóstico primario y se recomienda para la enfermedad recurrente. Los siguientes tipos de cáncer primario son elegibles: carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma (con o sin características de carcinoma bronquioloalveolar), carcinoma de células grandes (con o sin características neuroendocrinas), carcinoma neuroendocrino (ya sea NSCLC con características neuroendocrinas o carcinoides atípicos, pero no células pequeñas de pulmón). carcinoma), carcinoma de células bronquioloalveolares o carcinoma de células no pequeñas no especificado de otra manera
• Estadio I o estadio IIa seleccionado según la 7.ª versión del sistema de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC): estadio I (T1 o T2a [tamaño del tumor =< 5 cm] N0M0) estadio IIa (T2 [tamaño del tumor > 5 cm pero =< 7 cm] N0M0)

• Los pacientes con múltiples tumores pulmonares primarios (definidos a continuación) son elegibles:

  • Tumores sincrónicos (diagnosticados dentro de los 6 meses [mo]),

    • Histología diferente,
    • misma histología,
    • Segundo tumor en diferente lóbulo o pulmón;

  • Tumores metacrónicos (diagnosticados con > 6 meses de diferencia),

    • Histología diferente,
    • misma histología,
    • Segundo tumor en diferente lóbulo o pulmón,
    • Intervalo libre de tumor de al menos 4 años (y)
• Los pacientes con múltiples tumores pulmonares primarios que recibirán múltiples ciclos de radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) (50 Gy en 4Fx o 70 Gy en 10Fx) son elegibles

• También son elegibles los pacientes con NSCLC recurrente/persistente del parénquima pulmonar aislado (histología como se define en el criterio de elegibilidad 1) después de una cirugía definitiva previa o radioterapia/quimioterapia, cuando la lesión o lesiones son aptas para SABR.

  • Los pacientes con un foco metastásico único en el parénquima pulmonar sin otras lesiones también son elegibles, porque esta presentación es difícil de distinguir de la enfermedad recurrente.
  • La enfermedad recurrente puede estar en el mismo lóbulo o en un lóbulo diferente, pero no debe invadir estructuras críticas (esófago, plexo braquial, vasos principales, corazón, médula espinal); no debe involucrar ningún ganglio linfático; y no debe incluir ninguna otra lesión sospechosa en el pulmón o cualquier otra localización.
  • Cualquier terapia previa (cirugía, radioterapia o sistémica) debe haberse completado al menos 12 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
  • Los tumores deben tener ≤ 7 cm (medidos mediante imágenes de TC en el entorno de ventana pulmonar) con N0M0; PET) para la reestadificación (según el criterio de elegibilidad) y cualquier ganglio linfático que se sospeche que alberga un tumor debe confirmarse mediante biopsia (según el criterio de elegibilidad)
• Tanto la TC de tórax como la PET/TC se requieren dentro de las 16 semanas y al menos una de ellas debe realizarse dentro de las 12 semanas (más/menos 1 semana). Cualquier ganglio linfático que se sospeche que alberga una enfermedad en función de su forma, tamaño o valor de captación estandarizado (SUV) por PET debe ser discutido por el médico tratante y el radiólogo de diagnóstico.

• Pacientes con enfermedad en estadio I médicamente inoperable (T1 o T2a [tamaño del tumor =< 5 cm] N0M0) o enfermedad en estadio IIa seleccionada (T2 [tamaño del tumor > 5 cm pero =< 7 cm] N0M0) que tienen una función pulmonar deficiente u otros cardiovasculares u otras comorbilidades como la diabetes son elegibles. Los pacientes con enfermedad operable que eligen tener SABR también son elegibles.

  • La justificación estándar para la inoperabilidad médica se basa en la función pulmonar y puede incluir cualquiera de los siguientes: volumen espiratorio forzado inicial en 1 segundo (FEV1) < 50% del valor predicho; capacidad de difusión < 50% del valor predicho; hipoxemia o hipercapnia basales; ejercicio consumo de oxígeno < 50% del valor previsto; hipertensión pulmonar severa; enfermedad cerebral, cardíaca o vascular periférica grave; y cardiopatía crónica grave
• Los pacientes deben tener una puntuación del estado funcional de Zubrod de 0 a 2 (aquí se incluye 2 porque estos pacientes suelen tener más de 70 años y no pueden tolerar la cirugía)

• Los siguientes estudios de estadificación obligatorios deben realizarse dentro de las 12 semanas anteriores al registro del estudio:

  • Tomografía computarizada de tórax o PET/CT de ambos pulmones, el mediastino, las glándulas suprarrenales y el resto del cuerpo; La dimensión del tumor primario se medirá en la TC de diagnóstico y nuevamente en la TC de simulación usando la configuración de ventana de pulmón.
  • Se recomienda la mediastinoscopia o la biopsia guiada por ecografía endobronquial de los ganglios linfáticos mediastínicos y se requiere para cualquier paciente con hallazgos de PET/TC o TC que sugieran afectación de los ganglios linfáticos.
  • Resonancia magnética cerebral (IRM) o tomografía computarizada si los síntomas o signos sugieren metástasis cerebrales.
  • Estadificación mediastínica invasiva: para todos los pacientes con evidencia de compromiso hiliar por TC o PET (nivel 10) o con ganglios linfáticos mediastínicos > 1,0 cm en el diámetro más corto o con sospecha clínica por parte del médico tratante y/o radiólogo, la enfermedad debe ser estadificada mediante mediastinoscopia cervical, biopsia endoscópica esofágica guiada por ultrasonido o biopsia endobronquial guiada por ultrasonido

• Para pacientes con tumores del lado izquierdo y ganglios agrandados (> 1,0 cm en el diámetro más corto) en la configuración de ventana aortopulmonar, los ganglios aortopulmonares se deben biopsiar mediante mediastinoscopia extendida, procedimiento de Chamberlain, abordaje de cirugía toracoscópica asistida por video (VATS) o ultrasonido -biopsia guiada para asegurar que el paciente no tiene enfermedad N2. En el momento de la mediastinoscopia cervical, la biopsia guiada por ecografía endoscópica esofágica o la biopsia guiada por ecografía endobronquial, se deben examinar y biopsiar las siguientes estaciones ganglionares, si están presentes:

  • Estación nodal ipsolateral 4
  • Estación nodal contralateral nivel 4, y
  • Ganglios subcarinales (nivel 7) Para los tumores del lado izquierdo, cualquier ganglio linfático en el mediastino superior o anterior > 1,0 cm en el eje más corto en la TC o positivo en la PET debe identificarse y biopsiarse. La elegibilidad requiere que cualquier sitio mediastínico o distante PET positivo debe ser negativo en la biopsia. Sin embargo, si el médico tratante y el radiólogo de diagnóstico sospechan firmemente que la PET es positiva, el paciente no debe inscribirse incluso si la biopsia es negativa (para excluir a los pacientes con biopsia falsa negativa)
• Todos los pacientes deben firmar un formulario de consentimiento específico del estudio.

• Todos los pacientes (hombres y mujeres) en edad fértil deben usar un método anticonceptivo que sea eficaz para ellos durante su participación en este estudio.

  • Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación; debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas anteriores al inicio de nivolumab; y no debe estar amamantando.
  • Los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año; a los hombres que reciben nivolumab se les indicará que usen métodos anticonceptivos durante 7 meses después de la última dosis de nivolumab.
  • Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) y los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción
• Glóbulos blancos (WBC) >= 2000/uL (dentro de los 30 días anteriores al registro del estudio)
• Neutrófilos (Neuts) >= 1500/uL (dentro de los 30 días anteriores al registro del estudio)
• Plaquetas (PLT) >= 100 x 10^3/uL (dentro de los 30 días anteriores al registro del estudio)
• Hemoglobina (HGB) > 9,0 g/dL (dentro de los 30 días anteriores al registro en el estudio)
• Creatinina sérica = < 2 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault) >= 30 ml/min (dentro de los 30 días anteriores al registro del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x ULN (dentro de los 30 días anteriores al registro del estudio)
• Bilirrubina total (Bili T) =< 1,5 x ULN (aunque los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dl (dentro de los 30 días anteriores al registro en el estudio)

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con tumores > 7 cm o tumores que involucran el bronquio principal o los vasos asociados o tumores que invaden estructuras críticas (como esófago, plexo braquial, corazón, vasos principales del mediastino) no son aptos para SABR
• Los pacientes con evidencia directa de metástasis regionales o distantes después de estudios de estadificación apropiados, o con neoplasias malignas no pulmonares primarias o anteriores sincrónicas (que no sean cáncer de piel no melanomatoso o cáncer in situ) diagnosticadas en los últimos 3 años no son elegibles. Los pacientes con antecedentes de cáncer no pulmonar curable hasta 3 años antes del registro y que hayan estado libres de cáncer durante 2 años son elegibles
• Los pacientes que hayan recibido inmunoterapia previa con anticuerpos PD1 o CTLA4 no son elegibles
• Los pacientes con planes para recibir otra terapia local concomitante (incluida la radioterapia fraccionada estándar y la cirugía) u otra terapia sistémica (incluida la quimioterapia, la terapia dirigida y otro tipo de inmunoterapia o agentes de investigación) mientras estén en este protocolo, excepto en la progresión de la enfermedad, no son elegibles.
• Las pacientes mujeres embarazadas o lactantes no son elegibles (porque el tratamiento implica riesgos imprevisibles para el embrión o el feto)
• Los pacientes para quienes los planes SABR no pueden cumplir con el requisito mínimo de cobertura objetivo y las limitaciones de volumen de dosis de las estructuras críticas (consulte la sección de planificación del tratamiento SABR) no son elegibles
• Los pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada no son elegibles. Sin embargo, los pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse.
• Los pacientes con antecedentes conocidos de anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) -1 o -2 no son elegibles. Pacientes con vacunas vivas
• Los pacientes con una prueba positiva conocida para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica una infección aguda o crónica no son elegibles
• Los pacientes que tengan una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio no son elegibles. Sin embargo, los esteroides inhalados o tópicos, las dosis de reemplazo suprarrenal y los equivalentes de prednisona > 10 mg diarios están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.

• Los pacientes con alergias o reacciones adversas a medicamentos a los siguientes no son elegibles:

  • Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco del estudio;
  • Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o las vías del punto de control inmunitario no son elegibles.
• Se sabe que los pacientes tienen contraindicaciones para la radioterapia.