Stereotaktyczna radioterapia ciała z lub bez niwolumabu w leczeniu pacjentów z stadium I-IIA lub nawracającym niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne potwierdzenie niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) za pomocą biopsji lub cytologii jest wymagane do rozpoznania pierwotnego i jest zalecane w przypadku nawrotu choroby. Kwalifikują się następujące typy raka pierwotnego: rak płaskonabłonkowy, gruczolakorak (z cechami raka oskrzelikowo-pęcherzykowego lub bez), rak wielkokomórkowy (z cechami neuroendokrynnymi lub bez), rak neuroendokrynny (NDRP z cechami neuroendokrynnymi lub atypowymi rakowiakami, ale nie drobnokomórkowy płuca). rak), rak oskrzelikowo-pęcherzykowy lub rak niedrobnokomórkowy niewymieniony inaczej
• Stadium I lub wybrane stadium IIa według 7. wersji systemu International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC): stadium I (T1 lub T2a [wielkość guza =< 5 cm] N0M0) stadium IIa (T2 [wielkość guza > 5 cm ale =< 7 cm] N0M0)

• Pacjenci z wieloma pierwotnymi guzami płuc (zdefiniowanymi poniżej) kwalifikują się:

  • Guzy synchroniczne (rozpoznane w ciągu 6 miesięcy [mc]),

    • Inna histologia,
    • Ta sama histologia,
    • Drugi guz w innym płacie lub płucu;

  • Guzy metachroniczne (rozpoznane w odstępie > 6 miesięcy),

    • Inna histologia,
    • Ta sama histologia,
    • Drugi guz w innym płacie lub płucu,
    • Okres bez nowotworu co najmniej 4 lata (y)
• Kwalifikują się pacjenci z mnogimi pierwotnymi guzami płuc, którzy otrzymają wiele kursów stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) (50 Gy w 4Fx lub 70 Gy w 10Fx).

• Kwalifikują się również pacjenci z izolowanym nawracającym/przetrwałym NSCLC miąższu płuca (histologia zdefiniowana w kryterium kwalifikacyjnym 1) po wcześniejszej ostatecznej operacji lub radioterapii/chemioterapii, gdy zmiana lub zmiany kwalifikują się do SABR.

  • Pacjenci z pojedynczym ogniskiem przerzutowym w miąższu płuca bez innych zmian również kwalifikują się, ponieważ ten obraz jest trudny do odróżnienia od choroby nawracającej.
  • Nawracająca choroba może dotyczyć tego samego płata lub innego płata, ale nie powinna zajmować struktur krytycznych (przełyku, splotu ramiennego, głównych naczyń, serca, rdzenia kręgowego); nie powinien obejmować żadnego węzła chłonnego; i nie powinny obejmować żadnych innych podejrzanych zmian w płucach ani innych lokalizacjach.
  • Jakakolwiek wcześniejsza terapia (operacja, radioterapia lub systemowa) musi być zakończona co najmniej 12 tygodni przed podaniem badanego leku.
  • Guzy powinny mieć =< 7 cm (zmierzone za pomocą obrazowania CT w ustawieniu okna płucnego) przy N0M0; Badanie PET) jest wymagane do ponownego oszacowania (zgodnie z kryterium kwalifikacyjnym), a każdy węzeł chłonny, w którym podejrzewa się guz, powinien zostać potwierdzony biopsją (zgodnie z kryterium kwalifikacyjnym)
• Zarówno CT klatki piersiowej, jak i PET/CT są wymagane w ciągu 16 tygodni, a co najmniej jedno z nich należy wykonać w ciągu 12 tygodni (plus/minus 1 tydzień). Każdy węzeł chłonny podejrzewany o przenoszenie choroby na podstawie jego kształtu, wielkości lub standaryzowanej wartości wychwytu PET (SUV) powinien zostać omówiony przez lekarza prowadzącego i radiologa diagnostycznego

• Pacjenci z nieoperacyjnym stadium choroby I (T1 lub T2a [wielkość guza =< 5 cm] N0M0) lub wybranym stadium IIa choroby (T2 [wielkość guza > 5 cm, ale =< 7 cm] N0M0), u których występuje słaba czynność płuc lub inne istotne kwalifikują się choroby sercowo-naczyniowe lub inne choroby współistniejące, takie jak cukrzyca. Kwalifikują się również pacjenci z operacyjną chorobą, którzy zdecydują się na SABR.

  • Standardowe uzasadnienie medycznej nieoperacyjności opiera się na czynności płuc i może obejmować dowolne z poniższych: wyjściowa wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) < 50% wartości przewidywanej; zdolność dyfuzyjna < 50% wartości przewidywanej; wyjściowa hipoksemia lub hiperkapnia; zużycie tlenu podczas wysiłku < 50% wartości przewidywanej; ciężkie nadciśnienie płucne; ciężka choroba mózgu, serca lub naczyń obwodowych; i ciężka przewlekła choroba serca
• Pacjenci muszą mieć ocenę stanu sprawności Zubroda 0-2 (tutaj uwzględniono 2, ponieważ tacy pacjenci mają zazwyczaj > 70 lat i nie tolerują operacji)

• Następujące obowiązkowe badania inscenizacyjne należy wykonać w ciągu 12 tygodni przed rejestracją badania:

  • TK klatki piersiowej lub PET/TK obu płuc, śródpiersia, nadnerczy i reszty ciała; wymiary guza pierwotnego zostaną zmierzone w diagnostycznej CT i ponownie w symulacyjnej CT przy użyciu ustawienia okna płucnego.
  • Mediastinoskopia lub biopsja węzłów chłonnych śródpiersia pod kontrolą ultrasonografii wewnątrzoskrzelowej jest zalecana i wymagana u wszystkich pacjentów, u których wyniki badania PET/CT lub CT sugerują zajęcie węzłów chłonnych.
  • Rezonans magnetyczny mózgu (MRI) lub tomografia komputerowa, jeśli objawy sugerują przerzuty do mózgu.
  • Inwazyjna ocena stopnia zaawansowania śródpiersia: U wszystkich pacjentów z CT lub PET potwierdzonym zajęciem wnęki (poziom 10) lub z węzłami chłonnymi śródpiersia > 1,0 cm w najkrótszej średnicy lub klinicznie podejrzanymi przez lekarza prowadzącego i/lub radiologa, choroba musi zostać oceniona za pomocą mediastinoskopii szyjki macicy, endoskopowa biopsja przełyku pod kontrolą USG lub biopsja wewnątrzoskrzelowa pod kontrolą USG

• W przypadku pacjentów z guzami po lewej stronie i powiększonymi węzłami chłonnymi (> 1,0 cm w najkrótszej średnicy) w ustawieniu okna aortalno-płucnego, biopsję węzłów chłonnych aortalno-płucnych należy przeprowadzić za pomocą rozszerzonej mediastinoskopii, procedury Chamberlaina, dostępu wideo-assisted torakoskopii (VATS) lub ultrasonografii - biopsja pod kontrolą w celu upewnienia się, że pacjent nie ma choroby N2. Podczas mediastinoskopii szyjki macicy, biopsji endoskopowej przełyku pod kontrolą USG lub biopsji wewnątrzoskrzelowej pod kontrolą USG należy zbadać i wykonać biopsję następujących węzłów chłonnych, jeśli są obecne:

  • Ipsilateralna stacja węzłowa 4
  • Kontralateralna stacja węzłowa poziom 4 i
  • Węzły chłonne podochronne (poziom 7) W przypadku guzów lewostronnych każdy węzeł chłonny w śródpiersiu górnym lub przednim > 1,0 cm w najkrótszej osi w TK lub dodatni w badaniu PET musi zostać zidentyfikowany i poddany biopsji. Kwalifikacja wymaga, aby wszelkie śródpiersie lub odległe miejsca z dodatnim wynikiem badania PET były negatywne w wyniku biopsji. Jeśli jednak lekarz prowadzący i radiolog diagnostyczny zdecydowanie podejrzewają pozytywny wynik badania PET, pacjenta nie należy włączać do badania, nawet jeśli biopsja jest ujemna (aby wykluczyć pacjentów z fałszywie ujemnym wynikiem biopsji).
• Wszyscy pacjenci muszą podpisać formularz zgody dotyczący konkretnego badania

• Wszyscy pacjenci (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym powinni stosować metodę kontroli urodzeń, która jest dla nich skuteczna przez cały czas ich udziału w tym badaniu.

  • Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę przez 5 miesięcy (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania niwolumabu; i nie może karmić piersią.
  • Mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, muszą stosować metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzenia wynosi mniej niż 1% rocznie; mężczyźni otrzymujący niwolumab zostaną poinstruowani, aby stosowali antykoncepcję przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.
  • Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) i mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji
• Białe krwinki (WBC) >= 2000/ul (w ciągu 30 dni przed rejestracją badania)
• Neutrofile (neuty) >= 1500/ul (w ciągu 30 dni przed rejestracją badania)
• Płytki krwi (PLT) >= 100 x 10^3/ul (w ciągu 30 dni przed rejestracją do badania)
• Hemoglobina (HGB) > 9,0 g/dl (w ciągu 30 dni przed rejestracją badania)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) >= 30 ml/min (w ciągu 30 dni przed rejestracją do badania)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN (w ciągu 30 dni przed rejestracją badania)
• Całkowita bilirubina (Bili T) =< 1,5 x ULN (chociaż pacjenci z zespołem Gilberta mogą mieć całkowitą bilirubinę < 3,0 mg/dl (w ciągu 30 dni przed rejestracją do badania)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z guzami > 7 cm lub guzami obejmującymi oskrzele główne lub naczynia towarzyszące lub guzy naciekające jakiekolwiek krytyczne struktury (takie jak przełyk, splot ramienny, serce, główne naczynia śródpiersia) nie kwalifikują się do SABR
• Pacjenci z bezpośrednimi dowodami regionalnych lub odległych przerzutów po odpowiednich badaniach stopnia zaawansowania lub z synchronicznym pierwotnym nowotworem niezwiązanym z płucami lub wcześniejszym nowotworem złośliwym niezwiązanym z płucami (innym niż nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ) zdiagnozowanym w ciągu ostatnich 3 lat nie kwalifikują się. Kwalifikują się pacjenci z historią uleczalnego raka innego niż płuca do 3 lat przed rejestracją i którzy byli wolni od raka przez 2 lata
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej immunoterapię przeciwciałami PD1 lub CTLA4, nie kwalifikują się
• Pacjenci, u których planuje się otrzymać inne jednoczesne leczenie miejscowe (w tym standardową frakcjonowaną radioterapię i chirurgię) lub inne leczenie ogólnoustrojowe (w tym chemioterapię, terapię celowaną i inny rodzaj immunoterapii lub środków badawczych) podczas stosowania tego protokołu, z wyjątkiem progresji choroby, nie kwalifikują się
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się (ponieważ leczenie wiąże się z nieprzewidywalnym ryzykiem dla zarodka lub płodu)
• Pacjenci, dla których plany SABR nie są w stanie spełnić minimalnych wymagań dotyczących pokrycia docelowego i ograniczeń dawki i objętości struktur krytycznych (patrz rozdział Planowanie leczenia SABR), nie kwalifikują się
• Pacjenci z aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną nie kwalifikują się. Jednak pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub chorobami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać włączeni
• Pacjenci ze znaną historią przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) -1 lub -2 nie kwalifikują się. Pacjenci z żywymi szczepionkami
• Pacjenci ze znanym pozytywnym wynikiem testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję nie kwalifikują się
• Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku nie kwalifikują się. Jednak wziewne lub miejscowe steroidy, dawki zastępujące nadnercza i > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej

• Pacjenci z alergiami lub niepożądanymi reakcjami na leki nie kwalifikują się do:

  • Historia alergii w celu zbadania składników leku;
  • Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD1, anty-PDL1, anty-PDL2, anty-CTLA4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego, nie kwalifikują się
• Wiadomo, że pacjenci mają przeciwwskazania do radioterapii