Stereotaktisk kroppsstrålningsterapi med eller utan nivolumab vid behandling av patienter med stadium I-IIA eller återkommande icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekräftelse av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) genom antingen biopsi eller cytologi krävs för den primära diagnosen och rekommenderas för återkommande sjukdom. Följande primära cancertyper är berättigade: skivepitelcancer, adenokarcinom (med eller utan bronkioloalveolära karcinomegenskaper), storcellig karcinom (med eller utan neuroendokrina egenskaper), neuroendokrina karcinom (antingen NSCLC med neuroendokrina egenskaper eller atypiska karcinoider, men inte småcelliga lungor karcinom), bronkioloalveolärcellscancer eller icke-småcellig karcinom som inte specificeras på annat sätt
• Steg I eller valt stadium IIa enligt den 7:e versionen av International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)-systemet: stadium I (T1 eller T2a [tumörstorlek =< 5 cm] N0M0) stadium IIa (T2 [tumörstorlek > 5 cm men =< 7 cm] N0M0)

• Patienter med flera primära lungtumörer (definierade nedan) är berättigade:

  • Synkrona tumörer (diagnostiserade inom 6 månader [mån]),

    • Olika histologi,
    • Samma histologi,
    • Andra tumören i olika flikar eller lungor;

  • Metakrona tumörer (diagnostiserade > 6 månaders mellanrum),

    • Olika histologi,
    • Samma histologi,
    • Andra tumören i en annan lob eller lunga,
    • Tumörfritt intervall på minst 4 år (y)
• Patient med flera primära lungtumörer som kommer att få flera kurser av stereotaktisk kroppsstrålningsterapi (SBRT) (50Gy i 4Fx eller 70Gy i 10Fx) är berättigade

• Patienter med isolerad lungparenkymal återkommande/persisterande NSCLC (histologi enligt definitionen i behörighetskriterium 1) efter tidigare definitiv operation eller strålbehandling/kemoterapi, när lesionen eller lesionerna är lämpliga för SABR, är också berättigade.

  • Patienter med ett enda metastaserande fokus i lungparenkymet utan andra lesioner är också berättigade, eftersom denna presentation är utmanande att skilja från återkommande sjukdom.
  • Återkommande sjukdom kan vara i samma lob eller en annan lob men bör inte invadera kritiska strukturer (esofagus, plexus brachialis, stora kärl, hjärta, ryggmärg); bör inte involvera någon lymfkörtel; och bör inte inkludera några andra misstänkta lesioner i lungan eller någon annan plats.
  • All tidigare behandling (kirurgi, strålbehandling eller systemisk) måste ha avslutats minst 12 veckor före administrering av studieläkemedlet.
  • Tumörer bör vara =< 7 cm (mätt med datortomografi i lungfönstret) med N0M0; PET)-avbildning krävs för omplacering (enligt behörighetskriteriet) och alla lymfkörtlar som misstänks ha en tumör bör bekräftas genom biopsi (per behörighetskriterium)
• Både bröst-CT och PET/CT krävs inom 16 veckor och minst en av dem måste göras inom 12 veckor (plus/minus 1 vecka). Varje lymfkörtel som misstänks hysa sjukdom baserat på dess form, storlek eller PET-standardiserade upptagsvärde (SUV) bör diskuteras av behandlande läkare och diagnostisk radiolog

• Patienter med medicinskt inoperabel sjukdom i stadium I (T1 eller T2a [tumörstorlek =< 5 cm] N0M0) eller utvald sjukdom i stadium IIa (T2 [tumörstorlek > 5 cm men =< 7 cm] N0M0) som har dålig lungfunktion eller annan signifikant kardiovaskulär eller annan samsjuklighet såsom diabetes är berättigade. Patienter med opererbar sjukdom som väljer att ha SABR är också berättigade.

  • Standardmotiveringen för medicinsk inoperabilitet är baserad på lungfunktion och kan inkludera något av följande: baslinje forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) < 50 % av förutsagt värde; diffusionskapacitet < 50 % av förutsagt värde; baseline hypoxemi eller hyperkapni; träningssyreförbrukning < 50 % av förväntat värde; svår pulmonell hypertoni; allvarlig cerebral, hjärt- eller perifer kärlsjukdom; och svår kronisk hjärtsjukdom
• Patienter måste ha en Zubrod prestationsstatus på 0-2 (2 ingår här eftersom sådana patienter vanligtvis är > 70 år gamla och inte tål operation)

• Följande obligatoriska stadiestudier måste göras inom 12 veckor före studieregistrering:

  • CT- eller PET/CT-skanningar av båda lungorna, mediastinum, binjurarna och resten av kroppen; primär tumördimension kommer att mätas på diagnostisk CT och igen på simulerad CT med hjälp av lungfönsterinställningen.
  • Mediastinoskopi eller endobronkial ultraljudsvägledd biopsi av mediastinala lymfkörtlar rekommenderas och krävs för alla patienter med PET/CT- eller CT-fynd som tyder på lymfkörtelinblandning.
  • Hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT) eller datortomografi om symtom eller tecken tyder på hjärnmetastaser.
  • Invasiv mediastinal stadieindelning: För alla patienter med CT eller PET tecken på hilar involvering (nivå 10) eller med mediastinala lymfkörtlar > 1,0 cm i den kortaste diametern eller kliniskt misstänkta av behandlande läkare och/eller radiolog, måste sjukdomen iscensättas med cervikal mediastinoskopi, esofagus endoskopisk ultraljudsvägledd biopsi, eller endobronkial ultraljudsvägledd biopsi

• För patienter med vänstersidiga tumörer och förstorade noder (> 1,0 cm i den kortaste diametern) på den aortopulmonära fönsterinställningen, måste de aortopulmonära noderna biopsieras genom utökad mediastinoskopi, Chamberlain-ingrepp, videoassisterad torakoskopisk kirurgi (VATS) eller ultraljud -guidad biopsi för att säkerställa att patienten inte har N2-sjukdom. Vid tidpunkten för cervikal mediastinoskopi, esofagusendoskopisk ultraljudsvägledd biopsi eller endobronkial ultraljudsvägledd biopsi måste följande nodalstationer undersökas och biopsias, om sådana finns:

  • Ipsilateral nodalstation 4
  • Kontralateral nodalstation nivå 4, och
  • Subkarinala noder (nivå 7) För vänstersidiga tumörer måste eventuell lymfkörtel i övre eller främre mediastinum > 1,0 cm i den kortaste axeln på CT eller positiv på PET identifieras och biopsieras. Kvalificering kräver att alla PET-positiva mediastinala eller avlägsna platser måste vara biopsinegativa. Men om den behandlande läkaren och den diagnostiska radiologen starkt misstänker PET-positivitet, bör patienten inte inskrivas även om biopsien är negativ (för att utesluta patienter med falsk-negativ biopsi)
• Alla patienter måste underteckna ett studiespecifikt samtyckesformulär

• Alla patienter (män och kvinnor) i fertil ålder bör använda en preventivmetod som är effektiv för dem under hela deras deltagande i denna studie.

  • Kvinnor i fertil ålder bör använda en adekvat preventivmetod för att undvika graviditet i 5 månader (30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet; måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 24 timmar innan nivolumab påbörjas; och får inte amma.
  • Män som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder måste använda en preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år; män som får nivolumab kommer att instrueras att använda preventivmedel i 7 månader efter den sista dosen nivolumab.
  • Kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs. är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) och azoosperma män behöver inte preventivmedel
• Vita blodkroppar (WBC) >= 2000/uL (inom 30 dagar före studieregistrering)
• Neutrofiler (Neuts) >= 1500/uL (inom 30 dagar före studieregistrering)
• Trombocyter (PLT) >= 100 x 10^3/uL (inom 30 dagar före studieregistrering)
• Hemoglobin (HGB) > 9,0 g/dL (inom 30 dagar före studieregistrering)
• Serumkreatinin =< 2 x övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln) >= 30 ml/min (inom 30 dagar före studieregistrering)
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 3 x ULN (inom 30 dagar före studieregistrering)
• Totalt bilirubin (Bili T) =< 1,5 x ULN (även om patienter med Gilberts syndrom kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL (inom 30 dagar före studieregistrering)

Exklusions kriterier:

• Patienter med tumörer > 7 cm eller tumörer som involverar huvudbronkusen eller associerade kärl eller tumörer som invaderar några kritiska strukturer (som esofagus, plexus brachialis, hjärta, mediastinala större kärl) är inte lämpliga för SABR
• Patienter med direkta tecken på regionala eller avlägsna metastaser efter lämpliga stadiestudier, eller med synkron icke-lung primär eller tidigare icke-lungmalignitet (annat än icke-melanomatös hudcancer eller in situ cancer) som diagnostiserats under de senaste 3 åren är inte berättigade. Patienter med en historia av botbar icke-lungcancer upp till 3 år före registrering och som har varit cancerfria i 2 år är berättigade
• Patienter som har fått tidigare immunterapi med PD1- eller CTLA4-antikroppar är inte berättigade
• Patienter som planerar att få annan samtidig lokal terapi (inklusive standardfraktionerad strålbehandling och kirurgi) eller annan systemisk terapi (inklusive kemoterapi, målterapi och annan typ av immunterapi eller utredningsmedel) medan de använder detta protokoll, förutom vid sjukdomsprogression, är inte berättigade
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammande är inte berättigade (eftersom behandling innebär oförutsebara risker för embryot eller fostret)
• Patienter för vilka SABR-planer inte kan uppfylla minimikravet på måltäckning och dos-volymbegränsningar för kritiska strukturer (se avsnittet SABR-behandlingsplanering) är inte kvalificerade
• Patienter som har aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom är inte berättigade. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av ett autoimmunt tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts dock att registreras
• Patienter med en känd historia av antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV) -1 eller -2 är inte kvalificerade. Patienter med levande vaccin
• Patienter med ett känt positivt test för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion är inte berättigade
• Patienter som har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet är inte berättigade. Inhalerade eller topikala steroider, binjure-ersättningsdoser och > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är dock tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom

• Patienter med allergier eller biverkningar av läkemedel mot följande är inte berättigade:

  • Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter;
  • Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Patienter som har haft tidigare behandling med en anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller immunkontrollvägar är inte kvalificerade
• Patienter är kända för att ha kontraindikationer mot strålbehandling