Radioterapia estereotáxica corporal com ou sem nivolumab no tratamento de pacientes com estágio I-IIA ou câncer de pulmão de células não pequenas recorrente

Critério de inclusão:

• A confirmação histológica do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) por biópsia ou citologia é necessária para o diagnóstico primário e é recomendada para doença recorrente. Os seguintes tipos de câncer primário são elegíveis: carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma (com ou sem características de carcinoma bronquíolo-alveolar), carcinoma de grandes células (com ou sem características neuroendócrinas), carcinoma neuroendócrino (CPPCN com características neuroendócrinas ou carcinóides atípicos, mas não células pequenas do pulmão carcinoma), carcinoma de células bronquíolo-alveolares ou carcinoma de células não pequenas sem outra especificação
• Estágio I ou estágio selecionado IIa de acordo com a 7ª versão do sistema da Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão (IASLC): estágio I (T1 ou T2a [tamanho do tumor =< 5 cm] N0M0) estágio IIa (T2 [tamanho do tumor > 5 cm mas =< 7 cm] N0M0)

• Pacientes com múltiplos tumores pulmonares primários (definidos abaixo) são elegíveis:

  • Tumores síncronos (diagnosticados em 6 meses [mo]),

    • Histologia diferente,
    • mesma histologia,
    • Segundo tumor em diferentes lobos ou pulmão;

  • Tumores metacrônicos (diagnosticados com intervalo > 6 meses),

    • Histologia diferente,
    • mesma histologia,
    • Segundo tumor em lobo ou pulmão diferente,
    • Intervalo livre de tumor de pelo menos 4 anos (y)
• Paciente com múltiplos tumores pulmonares primários que receberão vários cursos de radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) (50Gy em 4Fx ou 70Gy em 10Fx) são elegíveis

• Pacientes com NSCLC recorrente/persistente do parênquima pulmonar isolado (histologia conforme definido no critério de elegibilidade 1) após cirurgia definitiva prévia ou radioterapia/quimioterapia, quando a lesão ou lesões são adequadas para SABR, também são elegíveis.

  • Pacientes com um único foco metastático no parênquima pulmonar sem outras lesões também são elegíveis, porque essa apresentação é difícil de distinguir da doença recorrente.
  • A doença recorrente pode estar no mesmo lobo ou em um lobo diferente, mas não deve invadir estruturas críticas (esôfago, plexo braquial, vasos principais, coração, medula espinhal); não deve envolver nenhum linfonodo; e não deve incluir quaisquer outras lesões suspeitas no pulmão ou em qualquer outro local.
  • Qualquer terapia anterior (cirurgia, radioterapia ou sistêmica) deve ter sido concluída pelo menos 12 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
  • Os tumores devem ter =< 7 cm (medidos por tomografia computadorizada na configuração da janela pulmonar) com N0M0; PET) é necessária para reestadiamento (conforme critério de elegibilidade) e qualquer linfonodo suspeito de abrigar tumor deve ser confirmado por biópsia (conforme critério de elegibilidade)
• Tanto a TC de tórax quanto a PET/CT são necessárias em 16 semanas e pelo menos uma delas precisa ser realizada em 12 semanas (mais/menos 1 semana). Qualquer linfonodo suspeito de abrigar doença com base em sua forma, tamanho ou valor de captação padronizado PET (SUV) deve ser discutido pelo médico assistente e pelo radiologista diagnóstico

• Pacientes com doença clinicamente inoperável em estágio I (T1 ou T2a [tamanho do tumor = < 5 cm] N0M0) ou doença selecionada em estágio IIa (T2 [tamanho do tumor > 5 cm, mas = < 7 cm] N0M0) que apresentam função pulmonar deficiente ou outras doenças cardiovasculares ou outras comorbidades, como diabetes, são elegíveis. Pacientes com doença operável que optam por ter SABR também são elegíveis.

  • A justificativa padrão para inoperabilidade médica é baseada na função pulmonar e pode incluir qualquer um dos seguintes: volume expiratório forçado basal em 1 segundo (FEV1) < 50% do valor previsto; capacidade de difusão < 50% do valor previsto; hipoxemia ou hipercapnia basal; consumo de oxigênio de exercício < 50% do valor previsto; hipertensão pulmonar grave; doença cerebral, cardíaca ou vascular periférica grave; e doença cardíaca crônica grave
• Os pacientes devem ter uma pontuação de status de desempenho de Zubrod de 0-2 (2 está incluído aqui porque esses pacientes geralmente têm > 70 anos de idade e não toleram a cirurgia)

• Os seguintes estudos de estadiamento obrigatórios devem ser realizados dentro de 12 semanas antes do registro do estudo:

  • TC de tórax ou PET/CT de ambos os pulmões, mediastino, glândulas adrenais e resto do corpo; a dimensão do tumor primário será medida na TC diagnóstica e novamente na TC de simulação usando a configuração da janela pulmonar.
  • A mediastinoscopia ou biópsia endobrônquica dos linfonodos mediastinais guiada por ultrassonografia é recomendada e necessária para qualquer paciente com achados de PET/TC ou TC que sugiram envolvimento de linfonodos.
  • Ressonância magnética cerebral (RM) ou tomografia computadorizada se os sintomas ou sinais sugerirem metástases cerebrais.
  • Estadiamento mediastinal invasivo: Para todos os pacientes com evidência de envolvimento hilar por TC ou PET (nível 10) ou com linfonodos mediastinais > 1,0 cm no menor diâmetro ou clinicamente suspeitos pelo médico assistente e/ou radiologista, a doença deve ser estadiada por mediastinoscopia cervical, biópsia endoscópica guiada por ultrassom endobrônquico ou biópsia guiada por ultrassom endobrônquico

• Para pacientes com tumores do lado esquerdo e linfonodos aumentados (> 1,0 cm no menor diâmetro) na configuração da janela aortopulmonar, os linfonodos aortopulmonares devem ser biopsiados por mediastinoscopia estendida, procedimento de Chamberlain, cirurgia toracoscópica assistida por vídeo (VATS) ou ultrassom -biópsia guiada para garantir que o paciente não tenha doença N2. No momento da mediastinoscopia cervical, biópsia endoscópica guiada por ultrassom ou biópsia endobrônquica guiada por ultrassom, as seguintes estações nodais devem ser examinadas e biopsiadas, se presentes:

  • Estação nodal ipsilateral 4
  • Nível 4 da estação nodal contralateral, e
  • Linfonodos subcarinais (nível 7) Para tumores do lado esquerdo, qualquer linfonodo no mediastino superior ou anterior > 1,0 cm no menor eixo na TC ou positivo na PET deve ser identificado e biopsiado. A elegibilidade exige que qualquer PET positivo no mediastino ou em locais distantes seja negativo para biópsia. No entanto, se o médico assistente e o radiologista de diagnóstico suspeitarem fortemente de PET positivo, o paciente não deve ser inscrito mesmo que a biópsia seja negativa (para excluir pacientes com biópsia falso-negativa)
• Todos os pacientes devem assinar um formulário de consentimento específico do estudo

• Todos os pacientes (homens e mulheres) com potencial para engravidar devem usar um método de controle de natalidade que seja eficaz para eles durante sua participação neste estudo.

  • As mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez por 5 meses (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental; deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do nivolumab; e não deve estar amamentando.
  • Homens sexualmente ativos com mulheres em idade fértil devem usar um método contraceptivo com taxa de falha inferior a 1% ao ano; homens recebendo nivolumab serão instruídos a usar contracepção por 7 meses após a última dose de nivolumab.
  • Mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis) e homens azoospérmicos não precisam de contracepção
• Glóbulos brancos (WBC) >= 2000/uL (dentro de 30 dias antes do registro no estudo)
• Neutrófilos (Neuts) >= 1500/uL (dentro de 30 dias antes do registro no estudo)
• Plaquetas (PLT) >= 100 x 10^3/uL (dentro de 30 dias antes do registro no estudo)
• Hemoglobina (HGB) > 9,0 g/dL (dentro de 30 dias antes do registro no estudo)
• Creatinina sérica =< 2 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina (calculada com a fórmula de Cockcroft-Gault) >= 30 mL/min (dentro de 30 dias antes do registro no estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN (dentro de 30 dias antes do registro no estudo)
• Bilirrubina total (Bili T) = < 1,5 x LSN (embora pacientes com síndrome de Gilbert possam ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL (dentro de 30 dias antes do registro no estudo)

Critério de exclusão:

• Pacientes com tumores > 7 cm ou tumores envolvendo o brônquio principal ou vasos associados ou tumores que invadem qualquer estrutura crítica (como esôfago, plexo braquial, coração, vasos mediastinais principais) não são adequados para SABR
• Pacientes com evidência direta de metástases regionais ou distantes após estudos de estadiamento apropriados, ou com malignidade primária não pulmonar síncrona ou malignidade não pulmonar prévia (exceto câncer de pele não melanoma ou câncer in situ) diagnosticada nos últimos 3 anos não são elegíveis. Pacientes com histórico de câncer não pulmonar curável até 3 anos antes do registro e sem câncer há 2 anos são elegíveis
• Pacientes que receberam imunoterapia anterior com anticorpos PD1 ou CTLA4 não são elegíveis
• Pacientes com planos de receber outra terapia local concomitante (incluindo radioterapia fracionada padrão e cirurgia) ou outra terapia sistêmica (incluindo quimioterapia, terapia alvo e outro tipo de imunoterapia ou agentes investigativos) durante este protocolo, exceto na progressão da doença, não são elegíveis
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes não são elegíveis (porque o tratamento envolve riscos imprevisíveis para o embrião ou feto)
• Pacientes para os quais os planos SABR não podem atender ao requisito mínimo de cobertura alvo e restrições de volume de dose de estruturas críticas (consulte a seção de planejamento de tratamento SABR) não são elegíveis
• Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita não são elegíveis. No entanto, pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a uma condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Pacientes com histórico conhecido de anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) -1 ou -2 não são elegíveis. Pacientes com vacinas vivas
• Pacientes com um teste positivo conhecido para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica não são elegíveis
• Os pacientes que têm uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento do estudo não são elegíveis. No entanto, esteroides tópicos ou inalatórios, doses de reposição adrenal e equivalentes de prednisona > 10 mg diários são permitidos na ausência de doença autoimune ativa

• Pacientes com alergias ou reações adversas a medicamentos não são elegíveis:

  • Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo;
  • História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Pacientes que tiveram tratamento anterior com um anticorpo anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico não são elegíveis
• Sabe-se que os pacientes têm contra-indicações à radioterapia