Stereotaktická tělesná radiační terapie s nivolumabem nebo bez něj při léčbě pacientů se stadiem I-IIA nebo recidivujícím nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Pro primární diagnózu je nutné histologické potvrzení nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) buď biopsií, nebo cytologií a doporučuje se pro recidivující onemocnění. Vhodné jsou následující primární typy rakoviny: spinocelulární karcinom, adenokarcinom (s nebo bez rysů bronchioloalveolárního karcinomu), velkobuněčný karcinom (s neuroendokrinními rysy nebo bez nich), neuroendokrinní karcinom (buď NSCLC s neuroendokrinními rysy nebo atypické karcinoidy, ale ne malobuněčné plíce karcinom), bronchioloalveolární karcinom nebo jinak nespecifikovaný nemalobuněčný karcinom
• Stádium I nebo vybrané stadium IIa podle 7. verze systému International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC): stadium I (T1 nebo T2a [velikost tumoru =< 5 cm] N0M0) stadium IIa (T2 [velikost tumoru > 5 cm, ale =< 7 cm] N0M0)

• Pacienti s více primárními plicními nádory (definovanými níže) jsou způsobilí:

  • Synchronní nádory (diagnostikované do 6 měsíců [měsíc]),

    • Různé histologie,
    • Stejná histologie,
    • Druhý nádor v různých lalocích nebo plicích;

  • Metachronní nádory (diagnostikované > 6 měsíců od sebe),

    • Různé histologie,
    • Stejná histologie,
    • Druhý nádor v jiném laloku nebo plicích,
    • Interval bez nádoru alespoň 4 roky (y)
• Způsobilí jsou pacienti s více primárními plicními nádory, kteří podstoupí několik cyklů stereotaktické radiační terapie těla (SBRT) (50 Gy v 4Fx nebo 70 Gy v 10Fx)

• Pacienti s izolovaným plicním parenchymálním rekurentním/perzistentním NSCLC (histologie, jak je definováno v kritériu způsobilosti 1) po předchozí definitivní operaci nebo radioterapii/chemoterapii, pokud jsou léze nebo léze vhodné pro SABR, jsou také způsobilí.

  • Pacienti s jediným metastatickým ložiskem v plicním parenchymu bez dalších lézí jsou také vhodní, protože tento projev je obtížné odlišit od recidivujícího onemocnění.
  • Recidivující onemocnění může být ve stejném laloku nebo v jiném laloku, ale nemělo by napadnout kritické struktury (jícen, brachiální plexus, hlavní cévy, srdce, mícha); nemělo by zahrnovat žádnou lymfatickou uzlinu; a neměly by zahrnovat žádné další podezřelé léze v plicích nebo na jiných místech.
  • Jakákoli předchozí terapie (chirurgická, radioterapie nebo systémová) musí být dokončena alespoň 12 týdnů před podáním studovaného léku.
  • Nádory by měly být =< 7 cm (měřeno pomocí CT zobrazení v nastavení plicního okna) s N0M0; PET) zobrazení je vyžadováno pro restaging (podle kritéria způsobilosti) a každá lymfatická uzlina s podezřením na přítomnost nádoru by měla být potvrzena biopsií (podle kritéria způsobilosti)
• CT hrudníku i PET/CT jsou vyžadovány do 16 týdnů a alespoň jedno z nich musí být provedeno do 12 týdnů (plus/mínus 1 týden). Jakákoli lymfatická uzlina s podezřením na onemocnění na základě jejího tvaru, velikosti nebo standardizované hodnoty vychytávání PET (SUV) by měla být projednána s ošetřujícím lékařem a diagnostickým radiologem

• Pacienti s lékařsky inoperabilním onemocněním stadia I (T1 nebo T2a [velikost tumoru =< 5 cm] N0M0) nebo vybraným onemocněním stadia IIa (T2 [velikost tumoru > 5 cm, ale =< 7 cm] N0M0), kteří mají špatnou plicní funkci nebo jiné významné kardiovaskulární nebo jiná komorbidita, jako je diabetes. Pacienti s operabilním onemocněním, kteří se rozhodli mít SABR, jsou také způsobilí.

  • Standardní zdůvodnění lékařské inoperability je založeno na plicních funkcích a může zahrnovat kteroukoli z následujících možností: výchozí usilovný výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládané hodnoty; difúzní kapacita < 50 % predikované hodnoty; základní hypoxémie nebo hyperkapnie; spotřeba kyslíku při cvičení < 50 % předpokládané hodnoty; těžká plicní hypertenze; závažné cerebrální, srdeční nebo periferní vaskulární onemocnění; a závažné chronické srdeční onemocnění
• Pacienti musí mít skóre výkonnostního stavu Zubrod 0-2 (2 je zde zahrnuto, protože takoví pacienti jsou obvykle starší 70 let a nemohou tolerovat operaci)

• Následující povinné stagingové studie musí být provedeny do 12 týdnů před registrací studie:

  • CT hrudníku nebo PET/CT skeny obou plic, mediastina, nadledvin a zbytku těla; rozměr primárního tumoru bude měřen na diagnostickém CT a opět na simulačním CT s nastavením plicního okna.
  • Mediastinoskopie nebo endobronchiální ultrazvukem řízená biopsie mediastinálních lymfatických uzlin se doporučuje a vyžaduje u všech pacientů s nálezy PET/CT nebo CT naznačujícími postižení lymfatických uzlin.
  • Zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI) nebo CT, pokud příznaky nebo příznaky naznačují metastázy v mozku.
  • Invazivní staging mediastina: U všech pacientů s CT nebo PET průkazem hilárního postižení (úroveň 10) nebo s mediastinálními lymfatickými uzlinami > 1,0 cm v nejkratším průměru nebo klinicky podezřelých ošetřujícím lékařem a/nebo radiologem musí být onemocnění stadiováno cervikální mediastinoskopií, jícnová endoskopická biopsie řízená ultrazvukem nebo endobronchiální biopsie řízená ultrazvukem

• U pacientů s levostrannými nádory a zvětšenými uzlinami (> 1,0 cm v nejkratším průměru) v nastavení aortopulmonálního okénka musí být aortopulmonální uzliny biopsie rozšířeny mediastinoskopií, Chamberlainovým postupem, video-asistovanou torakoskopickou chirurgií (VATS) nebo ultrazvukem -řízená biopsie, aby se zajistilo, že pacient nemá onemocnění N2. V době cervikální mediastinoskopie, jícnové endoskopické biopsie řízené ultrazvukem nebo endobronchiální biopsie řízené ultrazvukem musí být vyšetřeny a bioptovány následující uzlové stanice, pokud jsou přítomny:

  • Ipsilaterální uzlová stanice 4
  • Kontralaterální uzlová stanice úroveň 4, a
  • Subkarinální uzliny (úroveň 7) U levostranných nádorů musí být identifikována a biopsie provedena jakákoliv lymfatická uzlina v horním nebo předním mediastinu > 1,0 cm v nejkratší ose na CT nebo pozitivní na PET. Způsobilost vyžaduje, aby všechna PET pozitivní mediastinální nebo vzdálená místa byla biopsie negativní. Pokud však ošetřující lékař a diagnostický radiolog silně podezřívají na PET pozitivitu, pacient by neměl být zařazen, i když je biopsie negativní (k vyloučení pacientů s falešně negativní biopsií)
• Všichni pacienti musí podepsat formulář souhlasu specifického pro studii

• Všichni pacienti (muži i ženy) ve fertilním věku by měli používat metodu antikoncepce, která je pro ně účinná po celou dobu jejich účasti v této studii.

  • Ženy ve fertilním věku by měly používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 5 měsíců (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku; musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem; a nesmí kojit.
  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, musí používat antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně; muži užívající nivolumab budou poučeni, aby používali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
  • Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. jsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní) a azoospermičtí muži nepotřebují antikoncepci
• Bílé krvinky (WBC) >= 2000/ul (do 30 dnů před registrací do studie)
• Neutrofily (Neuts) >= 1500/ul (do 30 dnů před registrací do studie)
• Krevní destičky (PLT) >= 100 x 10^3/ul (do 30 dnů před registrací do studie)
• Hemoglobin (HGB) > 9,0 g/dl (do 30 dnů před registrací do studie)
• Sérový kreatinin =< 2 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) >= 30 ml/min (během 30 dnů před registrací do studie)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x ULN (do 30 dnů před registrací do studie)
• Celkový bilirubin (Bili T) = < 1,5 x ULN (ačkoli pacienti s Gilbertovým syndromem mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl (během 30 dnů před registrací do studie)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s nádory > 7 cm nebo nádory zahrnujícími hlavní bronchus nebo související cévy nebo nádory, které napadají jakékoli kritické struktury (jako je jícen, brachiální plexus, srdce, velké mediastinální cévy), nejsou pro SABR vhodní.
• Pacienti s přímým průkazem regionálních nebo vzdálených metastáz po vhodných stagingových studiích nebo se synchronní neplicní primární nebo předchozí neplicní malignitou (jinou než nemelanomatózní rakovina kůže nebo in situ rakovina) diagnostikovanou během posledních 3 let nejsou vhodní. Způsobilí jsou pacienti s anamnézou vyléčitelného jiného než plicního karcinomu do 3 let před registrací a po dobu 2 let byli bez rakoviny
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí imunoterapii protilátkami PD1 nebo CTLA4, nejsou způsobilí
• Pacienti s plánovanou jinou souběžnou lokální terapií (včetně standardní frakcionované radioterapie a chirurgického zákroku) nebo jinou systémovou terapií (včetně chemoterapie, cílové terapie a jiného typu imunoterapie nebo vyšetřovacích látek) během tohoto protokolu, s výjimkou progrese onemocnění, nejsou způsobilí
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé (protože léčba zahrnuje nepředvídatelná rizika pro embryo nebo plod)
• Pacienti, u kterých plány SABR nesplňují minimální požadavek na pokrytí cíle a omezení dávky a objemu kritických struktur (viz část plánování léčby SABR), nejsou způsobilí.
• Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním nejsou způsobilí. Mohou se však zapsat pacienti s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem, který vyžaduje pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče.
• Pacienti se známou anamnézou protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV) -1 nebo -2 nejsou způsobilí. Pacienti s živými vakcínami
• Pacienti se známým pozitivním testem na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku, nejsou způsobilí. Při absenci aktivního autoimunitního onemocnění jsou však povoleny inhalační nebo topické steroidy, adrenální substituční dávky a ekvivalenty > 10 mg prednisonu denně

• Pacienti s alergiemi nebo nežádoucími reakcemi na léky nejsou způsobilí:

  • Historie alergie na složky studovaného léku;
  • Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni protilátkou anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2, anti-CTLA4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body, nejsou způsobilí.
• Je známo, že pacienti mají kontraindikace radioterapie